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.   Gentherapie mit Todesfolge
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   Der 18-jährige Jesse Gelsinger könnte noch leben, wenn er nicht 
   an einem Gentherapie-Versuch  teilgenommen hätte.

   Das Geschehnis hat eine ganze Reihe von Aspekten. 
   Zunächst zum Versuch selbst:
 

   Der Versuch

   Jesse Gelsinger hatte eine seltene erbliche Stoffwechselstörung, bei ihm war ein Enzym defekt, das für den Transfer von Aminogruppen von einem Molekül zum anderen zuständig ist. Als Folge davon können sich gefährlich hohe Konzentrationen an Ammoniak im Blut anreichern. Trotz dieser Probleme war Gelsingers Zustand bei Versuchsbeginn stabil. Die Erkrankung war bei ihm vergleichsweise schwach ausgeprägt und außerdem war er mit herkömmlichen Methoden (Diät und Medikamente) gut eingestellt worden. 

   Wie immer bei Gentherapie-Versuchen sollte die Gen-Fracht, mit einer "Gen-Fähre", einem sogenannten Vektor, an den Ort gebracht werden, wo sie ihre therapeutische Wirkung entfalten kann. In diesem Fall waren es Adenoviren, die den Vorteil haben, daß sie auch bei ruhenden Zellen zur Wirkung kommen können, also bei Zellen, die sich nicht teilen. Die Versuche (unter der Leitung von James Wilson in Philadelphia) wurden mit sechs Gruppen von Patienten nacheinander durchgeführt. Nach Abschluß des fünften Teilversuchs wurde ein Bericht an die US-Genehmigungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) geschickt und gleichzeitig der letzte Teilversuch beantragt. Von Versuch zu Versuch war die Dosis erhöht worden. Gelsinger war in der letzten Gruppe und erhielt die größte Menge an Adenoviren, die je einem Menschen ins Blut verabreicht wurde: 38 Billionen Partikel, das ist mehr als bei einer natürlichen Infektion in den Körper gelangt. Schon nach wenigen Stunden verschlechterte sich Gelsingers Zustand, vier Tage danach starb er. Die Obduktion ergab, daß sein Tod die Folge der Gentherapie war, unmittelbare Todesursache war die überaus starke Abwehrreaktion gegen die Adenoviren. Damit ist es der erste Todesfall, bei dem der Zusammenhang mit der Gentherapie eindeutig festgestellt wurde, der erste Todesfall bei einer Gentherapie ist es dagegen keinesfalls. Vorher schon waren sechs Todesfälle gemeldet worden, alle bei Versuchen mit Adenoviren. Die Versuchsleiter sagen, die Ursache sei in jedem Fall die Grunderkrankung gewesen. Tatsächlich ist das offenbar wegen der Schwere der Erkrankungen (Herzkrankheiten) schwer zu entscheiden 
(Nature Biotechnology 17, S.1153, Dez.1999).
 

   Warum diese hohen Konzentrationen? 
   Wie effektiv sind Gentherapien?

   Die Theorie sieht so aus: Dem als Vektor verwendeten Virus wird ein Gen eingebaut, von dem man eine therapeutische Wirkung erwartet, im Falle Gelsinger ein Gen für das defekte Enzym. Das Virus wird dem Patienten verabreicht (z.B. als Spray in die Atemwege oder als Infusion ins Blut) und kann dort mit Hilfe des Infektionsmechanismus, (den es als krankheitserregendes Virus von Natur aus besitzt) in die Zellen eindringen. Da es aber durch die gentechnische Veränderung seiner Vermehrungsfähigkeit (weitgehend) beraubt ist, kann es die Zelle nicht mehr verlassen. Damit verbleibt auch das therapeutische Gen in der Zelle und kann dort seine Wirkung entfalten. Damit ist gemeint, daß die Zelle die Gen-Information umsetzt, im vorliegenden Fall also das Enzym produziert und damit das Stoffwechseldefizit des Patienten kompensiert. So weit die Theorie.

   Für das Ablesen des Gens genügt es aber nicht, daß es in der Zelle ist, sondern es muß in den Zellkern gelangen und das schafft nur ein winziger Bruchteil ihnen(s. später). Hat das Gen diese Hürde überwunden, muß es noch mit den richtigen Regulationsfaktoren in Beziehung treten. Aus diesen Gründen sind die tatsächlich erreichten Aktivitäten nach wie vor enttäuschend gering. Und diese niedrigen Gen-Aktivitäten treten in der Mehrzahl der Fälle  auch nur vorübergehend auf. Sie werden von den meisten Zellen nach einiger Zeit
wieder abgeschaltet. Die niedrige und nicht dauerhafte "Expression" der Gene ist das Hauptproblem aller Gentherapie-Versuche. In diesem Punkt hat es auch seit Jahren keine grundlegenden Fortschritte gegeben. 

   Die Angaben über die Effektivität von Adenovirus-Vektoren sind recht unterschiedlich: So schreibt der Pionier der Gentherapie mit Adenoviren, Ronald Crystal (vom New-York-Hospital in New York), sie seien "unglaublich effizient", von je zwei Viren, die in eine Zelle gelangen, würde bei Mäusen eins exprimiert.(Nature Medicine 1, S.15-17 (1995). Dagegen heißt es bei einem anderen Autor, die Effektivität sei erheblich verschieden, je nach Tierart und Gewebe. In den Zellen der Atemwege sei sie zwar bei Mäusen hoch, bei Primaten und Menschen dagegen "sehr niedrig". Dosen von 1 bis 10 Viren pro Zelle zeigten gar keine  Wirkung (Nachweisgrenze ist 1 Einbau/100 000 Zellen). Hohe Dosen von 100 bis 1000 Viren/Zelle führten zu 1 Einbau/1000 Zellen.(Trends in Genetics 12, S.81-84 (1996). Bei der Versuchsreihe, an der auch Gelsinger teilnahm, war bei keinem einzigen der Patienten eine Gen-Expression erkennbar gewesen (Science 286, S.2244 - 2245, 1999)!. Die Dauer der Expression wird mit Wochen bis Monaten angegeben, aber manchmal auch nur mit 1 bis 2 Wochen (Science 170 S.404 - 410, 1995).
 

   Adenoviren sind keineswegs harmlos

   Hohe Dosierungen sind aber nur dann eine praktikable Lösung, wenn die Substanz - in diesem Fall das Virus - keine Nebenwirkungen hat. Bei Adenoviren sind aber von Anfang an Nebenwirkungen berichtet worden. Adenoviren hat jeder von uns oder hat sie mehrfach gehabt. Sie sind die Erreger für ganz "normale" Erkältungskrankheiten. Aber sind sie deshalb automatisch harmlos? In welcher Menge sind sie noch ungefährlich und bei welchen Vorerkrankungen des Patienten? Tatsächlich waren Nebenwirkungen schon vorher reihenweise aufgetreten und hatten in Einzelfällen auch den Abbruch einer Behandlung nötig gemacht.

      Einige Schilderungen der häufig auftretenden Nebenwirkungen: 

  • Bei Versuchen mit Mäusen traten regelmäßig Entzündungen auf, ausgelöst durch eine sogenannte späte Immunreaktion (nach 7 - 10 Tagen). Das wurde als "Routine-Phänomen" bezeichnet .(Trends in Genetics 12, S.81-84, 1996).
  • Ronald Crystal berichtet von einem Patienten mit einer schweren Entzündung (Nature Genetics 8, S.42-51, 1994).
  • R. W. Wilmott berichtet über leichte Entzündung mit Fieber und Lungenödem.
  • Zwei von drei Patienten, die 1000 Viren/Zelle in die Atemwege bekamen, entwickelten eine akute Schleimhautentzündung der Nasenhöhlen. Der Versuch wurde abgebrochen (New England Journal of Medicine 333, S.823-831, 1995).
  • Ein Patient erhielt 2 Milliarden Adenoviren in die Lungen. (zum Vergleich: Gelsinger hatte die 19 000-fache Menge ins Blut erhalten!) Als Folge davon bekam er eine zunächst örtliche und dann den ganzen Körper befallende Entzündung, obwohl Nagetiere und Primaten bei der 1000fachen, auf dem gleichen Wege verabreichten Menge keinerlei Symptome zeigten. (Science 270, S.404-410, 1995)
  • In den Berichten des Recombinant DNA Advisory Committee (RAC) der National Institutes of Health (NIH) (=NIH-RAC) werden reihenweise ähnliche Fälle geschildert (Berichte vom Dezember 1994 und Juni 1995, zitiert nach Science 270, S.404-410, 1995).

  •           Solche Nebenwirkungen waren bekannt und galten als behandelbar. Hätte man dann 
              nicht bei weiterer Dosissteigerung mit ernsten Komplikationen rechnen müssen. 
              Ronald Crystal schließt eine ähnliche Aufzählung mit dem Hinweis, daß für 
              Adenoviren eine begrenzte Dosierung zu empfehlen sei (Nature Medicine 1, S.15-17,
              1995).
     

          Außer diesen Entzündungsprozessen wurden eine ganze Reihe
              anderer, zum Teil überraschender Nebenwirkungen gefunden. 

  • In Föten von Schafen bewirkten Adenoviren bei den befallenen Zellen eine Veränderung der äußeren Form. Danach kam es zu einer "unerwartet  starken Immunantwort". Eine unerklärliche Veränderung sollte immer ein Warnsignal sein, denn sie zeigt, daß unbekannte Reaktionen ablaufen (Nature Medicine 1, S.864-866, 1995). 
  • Mehrere beim Menschen vorkommende Viren, darunter auch Adenoviren, haben gemeinsame Sequenzen mit einem Eiweiß im Myelin, der Nervenumhüllung. Reagenzglasversuche zeigen, daß Eiweiß aus Bakterien oder Viren, das solche gemeinsamen Sequenzen enthält, sogenannte Autoimmunreaktionen auslösen kann, die den Symptomen der Multiplen Sklerose entsprechen (Nature Medicine 3, S.1085-1087, 1997).
  • Adenoviren sind als Tumorviren bekannt. Sie produzieren ein Eiweiß, das die Funktion des wichtigsten Tumor-hemmenden Gens (des p53-Gens) unterdrückt und uns dadurch unseres wichtigsten natürlichen Tumorschutzes berauben kann. 1990 wurde hierzu abschwächend bemerkt, das geschähe nur einmal auf mehrere Millionen von Viren. Wenn aber - wie im Versuch mit Gelsinger - 38 Billionen Viren in den Körper gelangen, so sind  das 38 Millionen mal eine Million! Demnach könnten dann 10 Millionen Krebszellen entstehen (Nature Biotechnology 14, S.948, 1996).
  • Eine weitere unerwartete und noch unerklärte Beobachtung ist, daß Adenoviren den sogenannten programmierten Zelltod (Apoptose) auslösen können. Das könnte zwar ein Schutz  vor Tumorwachstum sein, aber nicht kontrolliert ablaufende Apoptosen bedeuten, daß Gewebe zerstört werden, und  sind daher eine ernste Gefahr (Trends in Genetics 12, S.81-84, 1996).
  • Adenoviren sind menschenspezifische Viren. Das bedeutet, daß die Ergebnisse aus Tierversuchen noch schlechter auf den Menschen übertragbar sind, als es sonst der Fall ist(Trends in Biotechnology 8, S.85-87, 1990). Tatsächlich wird von den Forschern immer wieder beklagt, daß Ergebnisse aus Tierversuchen wesentlich günstiger ausgefallen seien und sich bei Patienten nicht bestätigten. Bei Kaninchen haben hohe Dosen von Adenoviren überraschenderweise zu  ernsthaften Veränderungen des Blutbildes geführt: Die Zahl der für die Blutgerinnung wichtigen Blutplättchen und die roten Blutkörperchen nahmen ab. In Reagenzglasversuchen mit menschlichem Blut bewirkten auch die gentechnisch veränderten Adenoviren, daß die roten Blutkörperchen miteinander verklebten. Diese ganz neuen Beobachtungen wurden Ende 1999, also nach Gelsingers Tod veröffentlicht. Auch bei ihm wurden solche Verklumpungen beobachtet. Wurde hier eventuelle vorschnell mit klinischen Versuchen begonnen?

  • Das häufige Vorkommen von Adenoviren beim Menschen kann für ihre gentherapeutische Verwendung einen ganz besonderen Nachteil haben, denn dadurch erhöht sich die Möglichkeit, daß gentechnisch entschärfte,  sogenannte Sicherheitsstämme durch Rekombination ihre ursprünglichen Eigenschaften zurückgewinnen können (Nature Medicine 1, S.15-17 1995).
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       Wie werden Gentherapien in den USA genehmigt? 
       Das Ende einer Doppelgleisigkeit

       Bis vor einigen Jahren liefen die Genehmigungen für Gentherapien zweigleisig: Außer der FDA, einer zur Geheimhaltung verpflichteten Behörde, die auf rechtlicher Basis agiert, mußte das NIH-RAC grünes Licht geben. Das NIH-RAC überprüfte die vorgelegten Versuchspläne vom wissenschaftlichen Standpunkt aus. Die NIH sind jedoch eine öffentliche Einrichtung, die über ihre Tätigkeit halbjährig Berichte schreibt. Sie arbeitet auf der Grundlage von Richtlinien, deren Einhaltung die Grundlage für die Bewilligung von Geldern ist. Die Notwendigkeit der doppelten Genehmigung galt ausschließlich für Gentherapie-Versuche.Das rief den geballten Unwillen von Forschen und Industriellen hervor. In ungewöhnlich vehementer, hämischer und auch arroganter Form gingen sie dagegen vor. Ein besonderer Stein des Anstoßes waren die Berichte des NIH. Die Industrie sah ihre Betriebsgeheimnisse in Gefahr und die Forscher künftige Patenterteilungen. Da die Industrie einen immer größeren Anteil dieser Forschungen selbst finanzierte, war sie  immer weniger bereit, die NIH- Auflagen zu befolgen und forderte deren Abschaffung. 

      NIH-Direktor und Nobelpreisträger Harold Varmus nahm in dieser Situation Zuflucht zu einem Kompromiss: Das NIH-RAC sollte sich künftig im Wesentlichen auf ethische Fragen beschränken. Wissenschaftliche Beurteilungen sollte es nur bei den Versuchen abgeben, in denen hypothetisches Neuland betreten würde. Bei diesem Umbau wurde die Ausstattung des NIH-RAC mit Fachpersonal reduziert. Eine Folge von all dem war, daß diese teilabgebaute Resteinrichtung offenbar von einigen nicht mehr ernst genommen wurde. So schrieb einer der Stars auf dem Gebiet der Gentherapie mit Adenoviren, Ronald Crystal, in einem Brief, das HIH-RAC sei unterbesetzt und schlecht ausstaffiert und es könne nicht beurteilen, ob der Tod (eines Patienten von Crystal) mit der Gentherapie in Zusammenhang stünde. Außerdem hätte er Bedenken gehabt, vertrauliche Patienteninformationen gegenüber dieser Einrichtung offenzulegen, "die weder angemessen verschwiegen ist, noch die Kompetenz oder die Personenstärke besäße, das zu beurteilen."  Zufall oder nicht, um die gleiche Zeit ging die von Ronald Crystal gegründete Firma GenVec zum erstenmal an die Börse. Crystal jedenfalls sagt, die beiden Dinge hätten nichts miteinander zu tun. (Nature 402 S.8 4.11.99)
     

       James Wilson hat mindestens zwei Regelverletzungen begangen.

        Zu den Genehmigungsbedingungen des FDA gehörten Grenz-Leberwerte. Im Falle einer Überschreitung hätte der Versuch nicht begonnen werden dürfen. Das traf für Jesse Gelsinger zu. Sein Gesundheitszustand konnte zwar stabil genannt werden, seine Leberwerte wichen aber doch so weit von der Norm ab, daß er eigentlich als Versuchsperson hätte ausscheiden müssen. James Wilson gab an, sie hätten Gelsinger zur Senkung der  Leberwerte vorbehandelt, in den Arbeitsprotokollen fand sich aber die Eintragung, daß man den Versuch mit ihm auch bei bis zu 60% über der Grenze liegenden Werten durchführen wollte. In der vorausgegangenen Versuchsgruppe waren bei zwei Patienten die Leberwerte ebenfalls über den Grenzwert gestiegen. In diesem Fall hätte die FDA darüber sofort telefonisch benachrichtigt werden müssen. Das war nicht erfolgt. Im Bericht wurden diese Werte zwar aufgeführt, aber nicht in der Zusammenfassung erwähnt. Daher wurden sie von der zuständigen FDA-Beamtin übersehen. Anderenfalls wäre wohl kaum die Erlaubnis für den letzten, höchstdosierten Versuchsteil erteilt worden. Der fragwürdige Versuchsverlauf wurde  also wohl bewußt in dem Bericht versteckt, denn ein Leser muß sich bei ehrlicher Berichterstattung darauf verlassen können, daß in der Zusammenfassung alle wichtigen Fakten angeführt werden. Mit anderen Worten, die Erlaubnis zu dem tödlich verlaufenen Versuch hatten die Forscher sich erschlichen. 

    Außerdem wurde die Patienten nicht darüber informiert, daß bei einem vergleichbaren Tierversuch vier Affen gestorben sind. Vor Versuchsbeginn war mit der Genehmigungsbehörde FDA ein Text vereinbart worden, der einen Absatz über diese Tierversuche enthielt. Auf dem von Jesse Gelsinger unterschriebenen Papier fehlte dieser Absatz. Ein solches Vorgehen ist wohl nicht mehr mit Fahrlässigkeit zu rechtfertigen (SZ 8.2. 2000).
     

       Unerwartete Befunde bei der Nachuntersuchung

       Wie schon gesagt, hatten die überaus starke Abwehrreaktion und eine Verklumpung der roten Blutkörperchen den Tod herbeigeführt. Die genaue Nachuntersuchung brachte jedoch noch zwei unerwartete Fakten ans Tageslicht, die sonst kaum bekannt geworden wären:
     

  • Gelsingers Knochenmark enthielt fast keine Erythroid-Vorläuferzellen, also Vorläufer der roten Blutkörperchen. Das aber kann nicht so plötzlich eingetreten sein. Man vermutet entweder einen unentdeckt gebliebenen erblichen Defekt oder eine gleichzeitige Infektion mit einem anderen Virus, eventuell einem Parvovirus. Der Tod könnte dann eine Folge zweier verschiedener, sich addierender Symptome sein (Science 286, S.2244 - 2245, 1999). An diesem Befund ist erstaunlich, daß er vorher nicht bemerkt worden war. Hat der Patient denn keine Anämie- ähnlichen Symptome gezeigt?. Es ist doch anzunehmen, daß einem solch wichtigen Versuch eine gründliche Untersuchung vorausging. Bei einem Defizit an Vorläuferzellen kann doch das Blutbild kaum normal gewesen sein.
  • Außerdem waren viele der Organe schwer geschädigt. Obwohl die Viren in die Pfortader gespritzt wurden, also in die Vene, die direkt in die Leber mündet, waren die Viren über den ganzen Körper verteilt und konnten überall ihre schädliche Wirkung ausüben.Die Forscher hatten erwartet, die Viren in der Leber konzentriert wiederzufinden. (Nature 402, S.707, 1999).
  • Es gab noch eine zweite Überraschung , die zudem an der Sicherheit aller Gentherapie zweifeln lassen müßte: das gentechnisch erzeugte Gen-Konstrukt, also sozusagen das Herzstück des ganzen Versuchs, entsprach nicht mehr dem Konstruktionsplan der Gentechniker. Es hatte sich - auf welche Weise auch immer - teilweise verdoppelt (Nature 402, S.707, 1999). 

  •    Die Anhörung der NIH. 
       Ist Mißachtung des Patientenschutzes ein Kavaliersdelikt? 

       Im Dezember letzten Jahres hat das NIH-RAC über den Fall Gelsinger eine Anhörung abgehalten, über die Obduktionsbefunde, das Informationsverhalten der Forschergruppe gegenüber den Behörden, die Gefahreneinschätzung (war das zu erwarten?) und welche Konsequenzen daraus für die Zukunft zu ziehen seien. Schon im Vorfeld wurde gesagt, es solle ein positives, kollegiales Treffen werden, aus dem alle lernen sollten (Nature Biotechnology 17, S.1153 (1999). Die Forscher müssen das Gefühl haben, daß es jeden von  ihnen an Stelle des Versuchsleiters James Wilson hätte treffen können. Sie alle wußten von den geringen Effektivitäten, so daß Erfolgsmeldungen nur mit hohen Dosen zu erreichen waren, und daß es reichlich Anzeichen dafür gab, daß solche Dosierungen für die Patienten gefährlich werden könnten. Und da man diese Versuche unbedingt machen wollte, war es offenbar zum Kavaliersdelikt geworden, die behördlichen Auflagen so weit wie möglich zu umgehen. Jedenfalls wird erwartet, daß auch die schriftlich festgehaltene Absicht, den  Auflagen zuwider zu handeln, nur einen Verweis zur Folge haben wird (Nature 402, S.107, Nov.1999
     

      Als Schlußfolgerung für künftige Versuche wird gefordert:

  • Dosiserhöhungen sollen in kleinen Schritten erfolgen. 
  • Das Ausmaß der eingetretenen Abwehrreaktion sollte durch Monitoring (Serienmessungen) der Cytokine (immunreaktive Wirkstoffe) verfolgt werden.

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  • Es soll sichergestellt werden, daß der Patient nicht gleichzeitig eine andere Infektion hat.

  • Die verwendeten Sequenzen sollen kurz vor dem Einsatz noch einmal analysiert werden.


    Ist Mangel an Erfolg der zentrale Faktor des tragischen Ereignisses?

    Die US-Zeitschrift Science schreibt über die tieferen Ursachen, frühere Ergebnisse ließen vermuten, daß „ein zentraler Faktor bei den tragischen Ereignissen, die zu Gelsingers Tod führten, einer ist, der [die Arbeiten auf diesem Feld] von Anbeginn verfolgt hat: die Schwierigkeit, Gene in menschliche Zellen zu transferieren und sie zur Expression zu bringen.“ Das heißt praktisch, daß Gelsinger für den wissenschaftlichen Erfolg auf diesem Gebiet gestorben ist (Science 286, S.2244, 1999). In die gleiche Richtung deutet die Tatsache, daß die beiden Versuchsleiter (Ronald Crystal und Jeffrey Isner), bei denen sich die sechs weiteren Todesfälle ereigneten, jeder eine Firma gegründet haben. Sie arbeiten beide an einer Gentherapie zur Herstellung neuer Herz-Blutgefäße bei Infarkt-Patienten und stehen in scharfem Konkurrenzkampf zueinander (Nature 402, S.107, Nov.1999).

    Die Mehrzahl der Teilnehmer der Anhörung stimmten dem Team um James Wilson zu, daß die Reaktion Gelsingers von der Norm abweichend und nicht vorhersehbar gewesen sei.. Eine Nachprüfung früherer Versuche an Tieren und Menschen hätten keine Hinweise dafür erbracht, daß man sich mit der Dosissteigerung in einen tödlichen Bereich bewege. Zwei Wissenschaftler distanzierten sich jedoch von dieser allgemeinen kollegialen Haltung: Art Beaudet aus Houston und Thomas Caskey  von der US-Firma Merck. Sie meinten, die Gruppe um James Wilson hätte versucht, die Grenzen auszutesten („pushed the edge of the envelope“). Gerade diese beiden Forscher aber haben einen neuen Adenovirus-Vektor konstruiert, der weniger giftig sein soll, und der zur Zeit getestet wird. Sie haben also ein Eigeninteresse daran, die Nachteile der bisherigen Methoden zu kritisieren. 
     

    Zehn Jahre lang Versuche mit Tausenden von Patienten, aber kein Erfolg

    Zurück zum Science-Zitat, der zentrale Faktor sei das Problem, Gene zu transferieren und einzuschalten. Aber das und nichts anderes ist doch „Gentherapie“. Wenn das nicht möglich ist, bedeutet das, daß die gesamte Gentherapie nichts aufzuweisen hat, was mit gutem Gewissen ein Erfolg genannt werden kann! 

    Es war im Frühjahr 1995 auf einem internationalen Gentherapie-Kongress in Berlin, als plötzlich die Erkenntnis durchbrach, daß die Erfolgsmeldungen nur das Produkt einer positiven Auswahl von Ergebnissen waren, und daß es auf breiter Linie keinerlei Erfolge zu verzeichnen gab.  Sie alle hatten sich täuschen lassen, denn im Detail kannte  jeder Forscher nur seine eigenen Versuche, von den Kollegen kannten sie nur die veröffentlichte Positivauswahl. Als Folge der schlagartigen Ernüchterung wurden in aller Eile zwei NIH-Ausschüsse gebildet, die einige Monate später als Ergebnis ihrer Arbeit verlauten ließen: Der Weg in die klinischen Versuche war zu früh. Klinische Versuche sollten von nun an nur noch unter verschärften Kriterien genehmigt werden. Das Hauptgewicht der Arbeit muß zurück in die Labors verlagert werden. Damals betrug die Zahl der weltweit durchgeführten Versuche 106 mit insgesamt 600 Patienten (also nach insgesamt fünf Jahren). Im  Herbst 1999 (also nach weiteren 4 1/2 Jahren) wurde mitgeteilt, daß die Zahl der Versuche auf 300 gestiegen ist, mit insgesamt 3000 – 4000 Patienten. Das bedeutet, der Rückzug ins Labor hat gar nicht stattgefunden, im Gegenteil! Was eingeschränkt wurde, war offenbar nur die Information der Öffentlichkeit. 

    Eleane Gluckman, Paris, Spezialistin für Blutstammzellen, sieht keinen einzigen stabilen Einbau eines Gens in irgendeinem der Gentherapieversuche, auch nicht bei den Kindern mit ADA- (Adenin-Desaminase-)Mangel. (Redebeitrag in der Verhandlung über das Nabelschnur- Patent im Europäischen Patentamt (EPA), Juni 1999). Auf die Rückfrage eines offensichtlich überraschten EPA-Mitglieds bestätigte sie diese Aussage und gab Literatur-Zitate dafür an.

    Auch die Methode, Gehirntumore mit einer Kombination aus tierischen Zellen und einem Virus-Medikament zu bekämpfen, wurde nach euphorischen Erfolgsmeldungen inzwischen fallengelassen (s. die Bekämpfung von Glioblastomen mit Hilfe von Ganciclovir). 
     

    Gezielte Euphorie für einen Milliardenmarkt?

    Und jetzt, nach dem Todesfall wird auch sofort wieder der Erfolg beschworen, um nur keine pessimistischen Gedanken hochkommen zu lassen. Ein Artikel in der Zeit drückt das schon 
    im Titel aus: "Erst Trauer, dann Jubel - Nach dem Todesfall melden Gentherapeuten nun Erfolge" (Die Zeit 16.12.1999). Darin heißt es, French Anderson, der 1990 die ersten Versuche mit ADA-Kindern leitete, hätte auf der Anhörung prophezeit: „In zehn bis zwanzig Jahren wird die Gentherapie Millionen Menschen helfen.“ Immerhin ist der Autor Volker Stollorz kritisch genug, hinzuzufügen, daß Anderson das schon vor zehn Jahren behauptet hat. Danach kommen einige Erfolgsmeldungen über einen Blutgerinnungsfaktor (Faktor IX). Auch hier soll bei der Fortsetzung der Versuchsreihe die Dosis erhöht werden(!!!). Abschließend wird formuliert: „Ein Erfolg wäre in der Tat eine Sensation, ein halbes Dutzend Gentherapiefirmen kämpfen derzeit um den Milliardenmarkt der Blutgerinnungspräparate."

    Es folgt eine hoffnungsvolle Schilderung einer Gentherapie von ADA-Mangel-Kinder, diesesmal in Paris. Die weltweit bekannt gewordenen Versuche von French Anderson aus dem Jahre 1990 seien zwar erfolglos gewesen, aber jetzt sehe es besser aus. „Die Kinder benötigen derzeit keine Therapie mehr, können zu Hause leben und sind frei von Infektionen.“ Ganz ähnliche Formulierungen hatte es bei den amerikanischen ADA-Mangel-Kindern vor Jahren auch gegeben. Dabei wird verschwiegen, dass dieser Erfolg nur dadurch möglich wurde, dass die Neugeborenen noch nicht das herkömmliche Enzympräparat erhalten haben. Dieses Präparat ist bei älteren Kindern zusätzlich zur Gentherapie lebenswichtig, setzt aber die Wirkung der Gentherapie herab [ 1 ] . Nach dem  Ausbleiben jeglichen greifbaren Erfolges über nun mehr 10 Jahre mit Tausenden von Versuchspersonen, sollte man keine Meldung mehr glauben und ungebrochen weiterverbreiten, die nicht mehrfach und über eine längere Zeit bestätigt wurde.

    Ein Wall Street-Analyst im Bereich Biotechnology, Jeffrey Swarz, zeichnete schon 1994 ein Bild ungetrübter Euphorie: Gentherapie für Cystische Fibrose sei erfolgreich, bei ADA- Mangel  erfolgreich, gegen Gehirntumore erfolgreich. So weit sähe die Technologie fabelhaft (fabulous) aus. 1995 sagte er  voraus, daß eine der Gentherapien im folgenden Jahr als Produkt auf den Markt kommen würde (Science 269, 1053-1055, 1995). Bis heute ist davon nichts in Sicht. Die Forscher laborieren immer noch am Grundproblem, der Effektivität.
     

    James Wilson sah Probleme mit der Privatfinanzierung voraus

    Schon 1995, anläßlich der Diskussion über die tatsächlichen Erfolge der Gentherapie, äußerte sich jJames Wilson kritisch über die zunehmende Privatfinanzierung klinischer Versuche. Dadurch könnten vorzeitig Erwartungen geweckt werden. Wer in Gentherapie investiere, erwarte, daß sich das reichlich auszahlt (big payoff). Die Vektoren künftiger Praxis seien nocht nicht entdeckt. Wegen der „Ungeduld des Risiko-Kapitals“ sei es möglicherweise noch zu früh für eine Unterstützung der Biotechnologie. Außerdem könne kommerzieller Druck verantwortlich sein für Behauptungen  in der Gentherapie. Als Leiter eines Gentherapie-Unternehmens würde man auf jeder Stufe des Forschungsprozesses versuchen, eine Wendung so positiv wie möglich zu setzen, denn man sei gezwungen, aus dem, was man hat, Versprechungen zu machen. „Das ist dein Wert“ (That´s your value). Das sei aber nicht das, was wir jetzt brauchen. Was dieses Gebiet braucht ist „viel Grundlagenforschung über Vektoren und die Biologie der Zelle.“(Science 269, S.1050-1055, 1995)

    Vier Jahre später hatte James Wilson noch keinen grundsätzlich neuen Vektor, sondern versuchte, einen Erfolg durch die Dosiserhöhung mit einem der nach wie vor ineffektiven Vektoren zu erzwingen, und hat möglicherweise dadurch den Tod eines jungen Menschen verursacht.
     





    Nachtrag 2003:

    Der Vater, Paul Gelsinger ist politisch aktiv geworden

    Was geschah seit dem Herbst 1999?

    James Wilson, der Leiter der Versuche, bei denen der 18jährige Jesse Gelsinger ums Leben kam, (LINK) trat von seinem Posten an der University of Pennsylvania zurück und wurde von der US-Gesundheitsbehörde FDA (food and drug administration) für jede Forschung an Menschen gesperrt.

    Der Vater Paul Gelsinger hatte unmittelbar nach dem Tod seines Sohnes zu den Forschern gestanden, weil man ihm versichert hatte, man hätte alle Sorgfaltspflichten eingehalten. Als er dann von den Regelverletzungen erfuhr, verklagte er die Universität. Der Prozess endete mit einem aussergerichtlichen Vergleich, über dessen Bedingungen er nicht sprechen darf.

    Heute ist Paul Gelsinger Mitglied des von Clinton ins Leben gerufenen US-nationalen Beratungskomitees für den Schutz von Versuchspersonen (National Human Research Protection Advisory Committee). Er spricht in verschiedenen Aussüssen zum Themenkreis Transparenz bei Patientenversuchen und informierte Zustimmung und er hat an einem Gesetzesentwurf mitgearbeitet, den Senator Ted Kennedy eingebracht hat. Darin wird mehr Überwachung bei klinischen Versuchen gefordert. Leider konnte der Entwurf nicht in den Kongress eingebracht werden, weil er nicht die Zustimmung der Republikaner fand. 

    Paul Gelsinger meint dazu: Folge der Spur des Geldes! Die Republikaner seien mehr über die Interessen der Biotech- und Pharmaunternehmen besorgt und jede Regelung, die den Weg eines neuen Medikamentes zum Markt behindere, liesse sie kalt. Und in den 2 ½ Jahren seit dem Tod seines Sohnes hätte es keinen Fortschritt beim Schutz von Versuchspersonen gegeben.

    Quelle: Perils of Gene Experimentation von Kristen Philipkoski, http://wired.com/news/business/0,1367,57752,00.html

    21. Februar 2003 (Human Genetics Alert)



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    .[ 1 ]
    Ein erwarteter Vorteil bei ADA-Gentherapie stellte sich nicht ein
     Die erbliche Krankheit Adenosin-Desaminase- (ADA-) Mangel wurde u.a. deshalb für die erste Gentherapie gewählt, weil man erwartete, daß die korrigierten Zellen gegenüber defekten einen Selektionsvorteil haben. Da die Patienten aber trotz Gentherapie ein Enzympräparat einnehmen müssen, entfällt dieser Vorteil. Der normalisierte Stoffwechsel verleiht den genetisch defekten Zellen die gleichen Überlebenschancen, so daß sich die gentechnisch veränderten Zellen nicht anreichern können. (Nature Medicine 1, S.1017-1023, 1995).

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    . ..Erstellt am 20.01.00, ergänzt am 25.03.03

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