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| . | Gentherapie mit Todesfolge | ||
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Der 18-jährige Jesse Gelsinger könnte noch leben, wenn er nicht an einem Gentherapie-Versuch teilgenommen hätte. Das
Geschehnis hat eine ganze Reihe von Aspekten.
Der Versuch Jesse Gelsinger hatte eine seltene erbliche Stoffwechselstörung, bei ihm war ein Enzym defekt, das für den Transfer von Aminogruppen von einem Molekül zum anderen zuständig ist. Als Folge davon können sich gefährlich hohe Konzentrationen an Ammoniak im Blut anreichern. Trotz dieser Probleme war Gelsingers Zustand bei Versuchsbeginn stabil. Die Erkrankung war bei ihm vergleichsweise schwach ausgeprägt und außerdem war er mit herkömmlichen Methoden (Diät und Medikamente) gut eingestellt worden. Wie immer bei Gentherapie-Versuchen
sollte die Gen-Fracht, mit einer "Gen-Fähre", einem sogenannten Vektor,
an den Ort gebracht werden, wo sie ihre therapeutische Wirkung entfalten
kann. In diesem Fall waren es Adenoviren, die den Vorteil haben, daß
sie auch bei ruhenden Zellen zur Wirkung kommen können, also bei Zellen,
die sich nicht teilen. Die Versuche (unter der Leitung von James Wilson
in Philadelphia) wurden mit sechs Gruppen von Patienten nacheinander durchgeführt.
Nach Abschluß des fünften Teilversuchs wurde ein Bericht an
die US-Genehmigungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) geschickt
und gleichzeitig der letzte Teilversuch beantragt. Von Versuch zu Versuch
war die Dosis erhöht worden. Gelsinger war in der letzten Gruppe und
erhielt die größte Menge an Adenoviren, die je einem Menschen
ins Blut verabreicht wurde: 38 Billionen Partikel, das ist mehr als bei
einer natürlichen Infektion in den Körper gelangt. Schon nach
wenigen Stunden verschlechterte sich Gelsingers Zustand, vier Tage danach
starb er. Die Obduktion ergab, daß sein Tod die Folge der Gentherapie
war, unmittelbare Todesursache war die überaus starke Abwehrreaktion
gegen die Adenoviren. Damit ist es der erste Todesfall, bei dem der Zusammenhang
mit der Gentherapie eindeutig festgestellt wurde, der erste Todesfall bei
einer Gentherapie ist es dagegen keinesfalls. Vorher schon waren sechs
Todesfälle gemeldet worden, alle bei Versuchen mit Adenoviren. Die
Versuchsleiter sagen, die Ursache sei in jedem Fall die Grunderkrankung
gewesen. Tatsächlich ist das offenbar wegen der Schwere der Erkrankungen
(Herzkrankheiten) schwer zu entscheiden
Warum diese hohen Konzentrationen?
Die Theorie sieht so aus: Dem als Vektor verwendeten Virus wird ein Gen eingebaut, von dem man eine therapeutische Wirkung erwartet, im Falle Gelsinger ein Gen für das defekte Enzym. Das Virus wird dem Patienten verabreicht (z.B. als Spray in die Atemwege oder als Infusion ins Blut) und kann dort mit Hilfe des Infektionsmechanismus, (den es als krankheitserregendes Virus von Natur aus besitzt) in die Zellen eindringen. Da es aber durch die gentechnische Veränderung seiner Vermehrungsfähigkeit (weitgehend) beraubt ist, kann es die Zelle nicht mehr verlassen. Damit verbleibt auch das therapeutische Gen in der Zelle und kann dort seine Wirkung entfalten. Damit ist gemeint, daß die Zelle die Gen-Information umsetzt, im vorliegenden Fall also das Enzym produziert und damit das Stoffwechseldefizit des Patienten kompensiert. So weit die Theorie. Für das Ablesen des
Gens genügt es aber nicht, daß es in der Zelle ist, sondern
es muß in den Zellkern gelangen und das schafft nur ein winziger
Bruchteil ihnen(s. später). Hat das Gen diese Hürde überwunden,
muß es noch mit den richtigen Regulationsfaktoren in Beziehung treten.
Aus diesen Gründen sind die tatsächlich erreichten Aktivitäten
nach wie vor enttäuschend gering. Und diese niedrigen Gen-Aktivitäten
treten in der Mehrzahl der Fälle auch nur vorübergehend
auf. Sie werden von den meisten Zellen nach einiger Zeit
Die Angaben über
die Effektivität von Adenovirus-Vektoren sind recht unterschiedlich:
So schreibt der Pionier der Gentherapie mit Adenoviren, Ronald Crystal
(vom New-York-Hospital in New York), sie seien "unglaublich effizient",
von je zwei Viren, die in eine Zelle gelangen, würde bei Mäusen
eins exprimiert.(Nature Medicine 1, S.15-17 (1995). Dagegen heißt
es bei einem anderen Autor, die Effektivität sei erheblich verschieden,
je nach Tierart und Gewebe. In den Zellen der Atemwege sei sie zwar bei
Mäusen hoch, bei Primaten und Menschen dagegen "sehr niedrig". Dosen
von 1 bis 10 Viren pro Zelle zeigten gar keine Wirkung (Nachweisgrenze
ist 1 Einbau/100 000 Zellen). Hohe Dosen von 100 bis 1000 Viren/Zelle führten
zu 1 Einbau/1000 Zellen.(Trends in Genetics 12, S.81-84 (1996). Bei der
Versuchsreihe, an der auch Gelsinger teilnahm, war bei keinem einzigen
der Patienten eine Gen-Expression erkennbar gewesen (Science 286, S.2244
- 2245, 1999)!. Die Dauer der Expression wird mit Wochen bis Monaten angegeben,
aber manchmal auch nur mit 1 bis 2 Wochen (Science 170 S.404 - 410, 1995).
Adenoviren sind keineswegs harmlos Hohe Dosierungen sind aber nur dann eine praktikable Lösung, wenn die Substanz - in diesem Fall das Virus - keine Nebenwirkungen hat. Bei Adenoviren sind aber von Anfang an Nebenwirkungen berichtet worden. Adenoviren hat jeder von uns oder hat sie mehrfach gehabt. Sie sind die Erreger für ganz "normale" Erkältungskrankheiten. Aber sind sie deshalb automatisch harmlos? In welcher Menge sind sie noch ungefährlich und bei welchen Vorerkrankungen des Patienten? Tatsächlich waren Nebenwirkungen schon vorher reihenweise aufgetreten und hatten in Einzelfällen auch den Abbruch einer Behandlung nötig gemacht. Einige Schilderungen der häufig auftretenden Nebenwirkungen:
Außer
diesen Entzündungsprozessen wurden eine ganze Reihe
Das häufige Vorkommen von Adenoviren beim Menschen kann für ihre gentherapeutische Verwendung einen ganz besonderen Nachteil haben, denn dadurch erhöht sich die Möglichkeit, daß gentechnisch entschärfte, sogenannte Sicherheitsstämme durch Rekombination ihre ursprünglichen Eigenschaften zurückgewinnen können (Nature Medicine 1, S.15-17 1995). . Wie werden Gentherapien in den USA genehmigt? Das Ende einer Doppelgleisigkeit Bis vor einigen Jahren liefen die Genehmigungen für Gentherapien zweigleisig: Außer der FDA, einer zur Geheimhaltung verpflichteten Behörde, die auf rechtlicher Basis agiert, mußte das NIH-RAC grünes Licht geben. Das NIH-RAC überprüfte die vorgelegten Versuchspläne vom wissenschaftlichen Standpunkt aus. Die NIH sind jedoch eine öffentliche Einrichtung, die über ihre Tätigkeit halbjährig Berichte schreibt. Sie arbeitet auf der Grundlage von Richtlinien, deren Einhaltung die Grundlage für die Bewilligung von Geldern ist. Die Notwendigkeit der doppelten Genehmigung galt ausschließlich für Gentherapie-Versuche.Das rief den geballten Unwillen von Forschen und Industriellen hervor. In ungewöhnlich vehementer, hämischer und auch arroganter Form gingen sie dagegen vor. Ein besonderer Stein des Anstoßes waren die Berichte des NIH. Die Industrie sah ihre Betriebsgeheimnisse in Gefahr und die Forscher künftige Patenterteilungen. Da die Industrie einen immer größeren Anteil dieser Forschungen selbst finanzierte, war sie immer weniger bereit, die NIH- Auflagen zu befolgen und forderte deren Abschaffung. NIH-Direktor und Nobelpreisträger
Harold Varmus nahm in dieser Situation Zuflucht zu einem Kompromiss: Das
NIH-RAC sollte sich künftig im Wesentlichen auf ethische Fragen beschränken.
Wissenschaftliche Beurteilungen sollte es nur bei den Versuchen abgeben,
in denen hypothetisches Neuland betreten würde. Bei diesem Umbau wurde
die Ausstattung des NIH-RAC mit Fachpersonal reduziert. Eine Folge von
all dem war, daß diese teilabgebaute Resteinrichtung offenbar von
einigen nicht mehr ernst genommen wurde. So schrieb einer der Stars auf
dem Gebiet der Gentherapie mit Adenoviren, Ronald Crystal, in einem Brief,
das HIH-RAC sei unterbesetzt und schlecht ausstaffiert und es könne
nicht beurteilen, ob der Tod (eines Patienten von Crystal) mit der Gentherapie
in Zusammenhang stünde. Außerdem hätte er Bedenken gehabt,
vertrauliche Patienteninformationen gegenüber dieser Einrichtung offenzulegen,
"die weder angemessen verschwiegen ist, noch die Kompetenz oder die Personenstärke
besäße, das zu beurteilen." Zufall oder nicht, um die
gleiche Zeit ging die von Ronald Crystal gegründete Firma GenVec zum
erstenmal an die Börse. Crystal jedenfalls sagt, die beiden Dinge
hätten nichts miteinander zu tun. (Nature 402 S.8 4.11.99)
James Wilson hat mindestens zwei Regelverletzungen begangen. Zu den Genehmigungsbedingungen des FDA gehörten Grenz-Leberwerte. Im Falle einer Überschreitung hätte der Versuch nicht begonnen werden dürfen. Das traf für Jesse Gelsinger zu. Sein Gesundheitszustand konnte zwar stabil genannt werden, seine Leberwerte wichen aber doch so weit von der Norm ab, daß er eigentlich als Versuchsperson hätte ausscheiden müssen. James Wilson gab an, sie hätten Gelsinger zur Senkung der Leberwerte vorbehandelt, in den Arbeitsprotokollen fand sich aber die Eintragung, daß man den Versuch mit ihm auch bei bis zu 60% über der Grenze liegenden Werten durchführen wollte. In der vorausgegangenen Versuchsgruppe waren bei zwei Patienten die Leberwerte ebenfalls über den Grenzwert gestiegen. In diesem Fall hätte die FDA darüber sofort telefonisch benachrichtigt werden müssen. Das war nicht erfolgt. Im Bericht wurden diese Werte zwar aufgeführt, aber nicht in der Zusammenfassung erwähnt. Daher wurden sie von der zuständigen FDA-Beamtin übersehen. Anderenfalls wäre wohl kaum die Erlaubnis für den letzten, höchstdosierten Versuchsteil erteilt worden. Der fragwürdige Versuchsverlauf wurde also wohl bewußt in dem Bericht versteckt, denn ein Leser muß sich bei ehrlicher Berichterstattung darauf verlassen können, daß in der Zusammenfassung alle wichtigen Fakten angeführt werden. Mit anderen Worten, die Erlaubnis zu dem tödlich verlaufenen Versuch hatten die Forscher sich erschlichen. Außerdem wurde die Patienten
nicht darüber informiert, daß bei einem vergleichbaren Tierversuch
vier Affen gestorben sind. Vor Versuchsbeginn war mit der Genehmigungsbehörde
FDA ein Text vereinbart worden, der einen Absatz über diese Tierversuche
enthielt. Auf dem von Jesse Gelsinger unterschriebenen Papier fehlte dieser
Absatz. Ein solches Vorgehen ist wohl nicht mehr mit Fahrlässigkeit
zu rechtfertigen (SZ 8.2. 2000).
Unerwartete Befunde bei der Nachuntersuchung Wie schon gesagt, hatten
die überaus starke Abwehrreaktion und eine Verklumpung der roten Blutkörperchen
den Tod herbeigeführt. Die genaue Nachuntersuchung brachte jedoch
noch zwei unerwartete Fakten ans Tageslicht, die sonst kaum bekannt geworden
wären:
Im Dezember letzten Jahres
hat das NIH-RAC über den Fall Gelsinger eine Anhörung abgehalten,
über die Obduktionsbefunde, das Informationsverhalten der Forschergruppe
gegenüber den Behörden, die Gefahreneinschätzung (war das
zu erwarten?) und welche Konsequenzen daraus für die Zukunft zu ziehen
seien. Schon im Vorfeld wurde gesagt, es solle ein positives, kollegiales
Treffen werden, aus dem alle lernen sollten (Nature Biotechnology 17, S.1153
(1999). Die Forscher müssen das Gefühl haben, daß es jeden
von ihnen an Stelle des Versuchsleiters James Wilson hätte treffen
können. Sie alle wußten von den geringen Effektivitäten,
so daß Erfolgsmeldungen nur mit hohen Dosen zu erreichen waren, und
daß es reichlich Anzeichen dafür gab, daß solche Dosierungen
für die Patienten gefährlich werden könnten. Und da man
diese Versuche unbedingt machen wollte, war es offenbar zum Kavaliersdelikt
geworden, die behördlichen Auflagen so weit wie möglich zu umgehen.
Jedenfalls wird erwartet, daß auch die schriftlich festgehaltene
Absicht, den Auflagen zuwider zu handeln, nur einen Verweis zur Folge
haben wird (Nature 402, S.107, Nov.1999
Als Schlußfolgerung für künftige Versuche wird gefordert: Die verwendeten Sequenzen sollen kurz vor dem Einsatz noch einmal analysiert werden.
Die US-Zeitschrift Science schreibt über die tieferen Ursachen, frühere Ergebnisse ließen vermuten, daß „ein zentraler Faktor bei den tragischen Ereignissen, die zu Gelsingers Tod führten, einer ist, der [die Arbeiten auf diesem Feld] von Anbeginn verfolgt hat: die Schwierigkeit, Gene in menschliche Zellen zu transferieren und sie zur Expression zu bringen.“ Das heißt praktisch, daß Gelsinger für den wissenschaftlichen Erfolg auf diesem Gebiet gestorben ist (Science 286, S.2244, 1999). In die gleiche Richtung deutet die Tatsache, daß die beiden Versuchsleiter (Ronald Crystal und Jeffrey Isner), bei denen sich die sechs weiteren Todesfälle ereigneten, jeder eine Firma gegründet haben. Sie arbeiten beide an einer Gentherapie zur Herstellung neuer Herz-Blutgefäße bei Infarkt-Patienten und stehen in scharfem Konkurrenzkampf zueinander (Nature 402, S.107, Nov.1999). Die Mehrzahl der Teilnehmer der Anhörung
stimmten dem Team um James Wilson zu, daß die Reaktion Gelsingers
von der Norm abweichend und nicht vorhersehbar gewesen sei.. Eine Nachprüfung
früherer Versuche an Tieren und Menschen hätten keine Hinweise
dafür erbracht, daß man sich mit der Dosissteigerung in einen
tödlichen Bereich bewege. Zwei Wissenschaftler distanzierten sich
jedoch von dieser allgemeinen kollegialen Haltung: Art Beaudet aus Houston
und Thomas Caskey von der US-Firma Merck. Sie meinten, die Gruppe
um James Wilson hätte versucht, die Grenzen auszutesten („pushed the
edge of the envelope“). Gerade diese beiden Forscher aber haben einen neuen
Adenovirus-Vektor konstruiert, der weniger giftig sein soll, und der zur
Zeit getestet wird. Sie haben also ein Eigeninteresse daran, die Nachteile
der bisherigen Methoden zu kritisieren.
Zehn Jahre lang Versuche mit Tausenden von Patienten, aber kein Erfolg Zurück zum Science-Zitat, der zentrale Faktor sei das Problem, Gene zu transferieren und einzuschalten. Aber das und nichts anderes ist doch „Gentherapie“. Wenn das nicht möglich ist, bedeutet das, daß die gesamte Gentherapie nichts aufzuweisen hat, was mit gutem Gewissen ein Erfolg genannt werden kann! Es war im Frühjahr 1995 auf einem internationalen Gentherapie-Kongress in Berlin, als plötzlich die Erkenntnis durchbrach, daß die Erfolgsmeldungen nur das Produkt einer positiven Auswahl von Ergebnissen waren, und daß es auf breiter Linie keinerlei Erfolge zu verzeichnen gab. Sie alle hatten sich täuschen lassen, denn im Detail kannte jeder Forscher nur seine eigenen Versuche, von den Kollegen kannten sie nur die veröffentlichte Positivauswahl. Als Folge der schlagartigen Ernüchterung wurden in aller Eile zwei NIH-Ausschüsse gebildet, die einige Monate später als Ergebnis ihrer Arbeit verlauten ließen: Der Weg in die klinischen Versuche war zu früh. Klinische Versuche sollten von nun an nur noch unter verschärften Kriterien genehmigt werden. Das Hauptgewicht der Arbeit muß zurück in die Labors verlagert werden. Damals betrug die Zahl der weltweit durchgeführten Versuche 106 mit insgesamt 600 Patienten (also nach insgesamt fünf Jahren). Im Herbst 1999 (also nach weiteren 4 1/2 Jahren) wurde mitgeteilt, daß die Zahl der Versuche auf 300 gestiegen ist, mit insgesamt 3000 – 4000 Patienten. Das bedeutet, der Rückzug ins Labor hat gar nicht stattgefunden, im Gegenteil! Was eingeschränkt wurde, war offenbar nur die Information der Öffentlichkeit. Eleane Gluckman, Paris, Spezialistin für Blutstammzellen, sieht keinen einzigen stabilen Einbau eines Gens in irgendeinem der Gentherapieversuche, auch nicht bei den Kindern mit ADA- (Adenin-Desaminase-)Mangel. (Redebeitrag in der Verhandlung über das Nabelschnur- Patent im Europäischen Patentamt (EPA), Juni 1999). Auf die Rückfrage eines offensichtlich überraschten EPA-Mitglieds bestätigte sie diese Aussage und gab Literatur-Zitate dafür an. Auch die Methode, Gehirntumore mit
einer Kombination aus tierischen Zellen und einem Virus-Medikament zu bekämpfen,
wurde nach euphorischen Erfolgsmeldungen inzwischen fallengelassen (s.
die Bekämpfung von Glioblastomen mit Hilfe von Ganciclovir).
Gezielte Euphorie für einen Milliardenmarkt? Und jetzt, nach dem Todesfall wird
auch sofort wieder der Erfolg beschworen, um nur keine pessimistischen
Gedanken hochkommen zu lassen. Ein Artikel in der Zeit drückt das
schon
Ein Wall Street-Analyst im Bereich
Biotechnology, Jeffrey Swarz, zeichnete schon 1994 ein Bild ungetrübter
Euphorie: Gentherapie für Cystische Fibrose sei erfolgreich, bei ADA-
Mangel erfolgreich, gegen Gehirntumore erfolgreich. So weit sähe
die Technologie fabelhaft (fabulous) aus. 1995 sagte er voraus, daß
eine der Gentherapien im folgenden Jahr als Produkt auf den Markt kommen
würde (Science 269, 1053-1055, 1995). Bis heute ist davon nichts in
Sicht. Die Forscher laborieren immer noch am Grundproblem, der Effektivität.
James Wilson sah Probleme mit der Privatfinanzierung voraus Schon 1995, anläßlich der Diskussion über die tatsächlichen Erfolge der Gentherapie, äußerte sich jJames Wilson kritisch über die zunehmende Privatfinanzierung klinischer Versuche. Dadurch könnten vorzeitig Erwartungen geweckt werden. Wer in Gentherapie investiere, erwarte, daß sich das reichlich auszahlt (big payoff). Die Vektoren künftiger Praxis seien nocht nicht entdeckt. Wegen der „Ungeduld des Risiko-Kapitals“ sei es möglicherweise noch zu früh für eine Unterstützung der Biotechnologie. Außerdem könne kommerzieller Druck verantwortlich sein für Behauptungen in der Gentherapie. Als Leiter eines Gentherapie-Unternehmens würde man auf jeder Stufe des Forschungsprozesses versuchen, eine Wendung so positiv wie möglich zu setzen, denn man sei gezwungen, aus dem, was man hat, Versprechungen zu machen. „Das ist dein Wert“ (That´s your value). Das sei aber nicht das, was wir jetzt brauchen. Was dieses Gebiet braucht ist „viel Grundlagenforschung über Vektoren und die Biologie der Zelle.“(Science 269, S.1050-1055, 1995) Vier Jahre später hatte
James Wilson noch keinen grundsätzlich neuen Vektor, sondern versuchte,
einen Erfolg durch die Dosiserhöhung mit einem der nach wie vor ineffektiven
Vektoren zu erzwingen, und hat möglicherweise dadurch den Tod eines
jungen Menschen verursacht.
Linde Peters
Nachtrag 2003: Der Vater, Paul Gelsinger ist politisch aktiv geworden Was geschah seit dem Herbst 1999? James Wilson, der Leiter der Versuche, bei denen der 18jährige Jesse Gelsinger ums Leben kam, (LINK) trat von seinem Posten an der University of Pennsylvania zurück und wurde von der US-Gesundheitsbehörde FDA (food and drug administration) für jede Forschung an Menschen gesperrt. Der Vater Paul Gelsinger hatte unmittelbar nach dem Tod seines Sohnes zu den Forschern gestanden, weil man ihm versichert hatte, man hätte alle Sorgfaltspflichten eingehalten. Als er dann von den Regelverletzungen erfuhr, verklagte er die Universität. Der Prozess endete mit einem aussergerichtlichen Vergleich, über dessen Bedingungen er nicht sprechen darf. Heute ist Paul Gelsinger Mitglied des von Clinton ins Leben gerufenen US-nationalen Beratungskomitees für den Schutz von Versuchspersonen (National Human Research Protection Advisory Committee). Er spricht in verschiedenen Aussüssen zum Themenkreis Transparenz bei Patientenversuchen und informierte Zustimmung und er hat an einem Gesetzesentwurf mitgearbeitet, den Senator Ted Kennedy eingebracht hat. Darin wird mehr Überwachung bei klinischen Versuchen gefordert. Leider konnte der Entwurf nicht in den Kongress eingebracht werden, weil er nicht die Zustimmung der Republikaner fand. Paul Gelsinger meint dazu: Folge der Spur des Geldes! Die Republikaner seien mehr über die Interessen der Biotech- und Pharmaunternehmen besorgt und jede Regelung, die den Weg eines neuen Medikamentes zum Markt behindere, liesse sie kalt. Und in den 2 ½ Jahren seit dem Tod seines Sohnes hätte es keinen Fortschritt beim Schutz von Versuchspersonen gegeben. Quelle: Perils of Gene Experimentation von Kristen Philipkoski, http://wired.com/news/business/0,1367,57752,00.html 21. Februar 2003 (Human Genetics Alert)
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| . | ..Erstellt am 20.01.00, ergänzt am 25.03.03 |