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.   Linde Peters
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  Pharmakogenetik (Teil I)
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Unter Pharmakogenetik versteht man die Vererbung von Eigenschaften, die mit der Wirkungsweise und Verträglichkeit von Medikamenten zu tun haben. Dazu gehört die Verstoffwechselung der Medikamente und ein Teil der Nebenwirkungen, an denen bei uns  jährlich 25 000 Menschen sterben. 

Dass die Ursachen im Soffwechsel liegen können, weiss man schon seit ziemlich genau 100 Jahren. In vielen Fällen hätte man auch früher schon Tests zur Sicherheit der Patienten entwickeln können, aber das ist bisher nie zu einem wichtigen Thema geworden. Erst jetzt, wo sich mit Hilfe von Gentests neue Möglichkeiten ergeben, und nicht zuletzt auch, weil hier ein grosser neuer Markt entsteht, wird diese Vorsorgemöglichkeit zum grossen Thema. Mit Formulierungen, die über das Ziel hinausschiessen, denn längst nicht alle Nebenwirkungen sind vererbbar und nicht alle 
erblichen oder erblich mitbedingten sind so einfach gelagert, dass genetische Tests zu klaren Antworten führen. 

Das grosse Versprechen lautet heute: "individuelle Medizin", jedem die für seine Gene "massgeschneiderten Medikamente". Wie viel davon wird einlösbar sein? Und wie sieht unter solchen Bedingungen die Versorgung  a l l e r  aus?
 
 

 
Prolog

Der ganze Bereich der pharmazeutischen Forschung und Entwicklung unter Einbeziehung der aus dem Genomprojekt resultierenden genetischen Kenntnisse ist starken Fluktuationen und schnellen Veränderungen unterworfen. Die Umkehrpunkte werden nicht mitgeteilt, man bemerkt sie nur daran, dass vorher betonte Ziele nicht mehr erwähnt werden und dass in einer neuen Richtung argumentiert wird, als hätte es nie etwas anderes gegeben. Auslöser für solche Richtungsänderungen sind entweder neue Erkenntnisse oder Misserfolge bei der Umsetzung von Theorien. 

Das betrifft die Grundkonzepte

- für die Forschung, 

- für die Art der angestrebten Produkte und 

- für die Grundlagen für genetische Tests, 

also praktisch alles.
 
 

Was die Art der Forschung anbetrifft, wurde (zumindest von etlichen Autoren) gemeint, mit Hilfe neuer Hochleistungstechnologien könne man auf hypothesengestützte Vorgehensweisen verzichten und an die Stelle wissenschaftlich logischer Auswahlkriterien so genannte "ultimative Zahlen" setzen, mit denen gigantische Computerkapazitäten dann schon fertig werden würden. So wollte man eine ultimative Zahl von Bindungsstellen für potentielle Medikamente in der Zelle ausmachen und dafür die höchstmögliche Zahl von Bindungspartnern abschätzen und hätte damit die absolute Zahl aller Medikamente die überhaupt denkbar sind. Automatisierte – auf Mikrochips stattfindende - chemische Reaktionen zusammen mit entsprechender Software sollten dann zu den für jede Krankheitssituation passenden Medikamenten führen. 
 
 

Es stellte sich aber heraus, dass z.B. mehrstufige chemische Reaktionen ab einer zu niedrigen Zahl der Stufen nicht mehr fehlerfrei waren. Ausserdem zeigte sich, dass die künstlichen Auswahlkriterien nicht immer mit den für das Medikament gebrauchten Eigenschaften übereinstimmten. D.h. die automatisierte Methodik taugt nur für eine Grobauswahl. 
 
 

Was die Produkte anbetrifft, richteten sich die Hoffnung seit den Anfängen der Gentechnik bis ca 1997 in erster Linie auf humanidentische Proteine. In prägentechnischen Zeiten konnte man Proteine nur isolieren (z.B. aus ausdatierten Blutproben). Synthesen waren höchstens in kleinsten Mengen für die Forschung möglich. Proteine zu synthetisieren, war somit eine neue Option. Leider können Proteine nicht oral verabreicht werden, man muss sie injizieren. Es zeigte sich aber, dass sie im Körper so schnell abgebaut werden, dass es kaum möglich war, bei einer ambulanten Behandlung therapeutisch ausreichende Konzentrastionen aufrechtzuerhalten. 
 
 

So wandte man sich wieder den guten alten organisch-chemischen Molekülen zu, in der Hoffnung, mit neuen Auswahlkriterien hier doch noch fündig zu werden. Aber die Zahl der wirklich innovativen Neuentdeckungen ist sehr gering und die neuen Techniken scheinen nicht so zu greifen wie erwartet. (Für eine endgültige Einschätzung ist es allerdings noch zu früh, da die Entwicklung eines Medikamentes bis zur Zulassung 10 – 12 Jahre dauert.) 
 
 

Neuerdings gibt es einen Trend, zu den Hypothesen zurückzukehren, Krankheitsmechanismen werden erarbeitet um die Rolle bestimmter Rezeptoren in einem solchen Mechanismus zu erkennen. Die als Medikamente gedachten Bindungspartner für diese Rezeptoren sind z.T. Proteine, z.B. Antikörper. Wird ein Arbeitskreis bei solchen Arbeiten fündig, stürzen sich viele andere auf den gefundenen Mechanismus und betreiben Parallelforschung. So kommt es zu regelrechten "Modewellen". Z. Zt. sind monoklonale Antikörper "in". 
 
 

Bei diesen Arbeiten werden die neuen Technologien mit Forschungsüberlegungen kombiniert. D.h. die Forscher behalten den Boden unter den Füssen und überlassen das Terrain – nämlich die Auswahlkriterien - nicht dem Computer. Daher ist dieser Weg möglicherweise der erfolgversprechendste für die Zukunft. Das entspricht aber nicht mehr den ursprünglichen, hochfliegenden Erwartungen.
 
 

Was die genetischen Testmöglichkeiten betrifft, wurde in den Einzelnucleotid-Polymorphismen (den SNPs) ab Ende der 90er Jahre eine überragende Bedeutung gesehen. Die Forscher- und Pharma-Gemeinde verfiel in Hektik. Jeder versuchte, so viele wie möglich als erster zu finden und zu beanspruchen. Es gab heftige Diskussionen wegen überschneidender Befunde und zur Frage der Berechtigung solcher Ansprüche. 
 
 

Inzwischen zeigt es sich, dass die SNPs in vielen Ethnien (aber nicht in allen!) meist gruppenweise zu so genannten Haplotypen zusammengefasst auftreten. Eine veränderte Situation also mit veränderter Problematik. 
 
 

Siehe zu den hier erwähnten Punkten auch den entsprechenden Abschnitt unter  "Pharmakogenetik Teil III F".
 
 

Jemandem, der – wie ich – eine solche Entwicklung kritisch begleiten will, ergeht es, wie wenn einen an jeder Häuserecke ein Windstoss aus einer anderen Richtung trifft. Ich bin bemüht, jeder Entwicklung ernsthaft Rechnung zu tragen, und ich nehme zu allem Stellung, von dem ich Kenntnis erhalte, aber ich kann nicht jeden neuen Aspekt an jeder Stelle einformulieren, die etwas damit zu tun haben könnte. Die pharmazeutisch ausgerichtete Gentechnik ist nun einmal ein Zweig, in den ungeheuer viel Geld einfliesst. Allein deshalb sind grundlegende Neuerungen, die neue Diskussionen erfordern, jederzeit möglich. 
 
 

Definition

Unter Pharmakogenetik versteht man die Vererbung der Eigenschaften, die Einfluss auf die Verträglichkeit und Wirkung von Medikamenten haben. (Die Spracherweiterung Pharmakogenomik umfasst zusätzlich alle davon abgeleiteten Arbeiten wie das Erforschen von Wirkzusammenhängen und die Suche nach Wirkstoffen.) Das mit der Pharmakogenetik verbundene Versprechen an die Menschheit lautet: Individualisierte Medizin mit Hilfe von "massgeschneiderten" Medikamenten, ohne oder fast ohne Nebenwirkungen. Jeder Patient soll sich vor der Einnahme eines solchen Medikamentes einem Gentest unterziehen, der darüber entscheidet, ob er zu der dafür geeigneten Personengruppe gehört. Für später ist geplant, die gesamte Bevölkerung auf alle relevanten genetischen Daten zu screenen und die Daten abrufbar zu machen. So soll vermieden werden, dass jemand Medikamente verschrieben bekommt, die bei ihm nicht wirken, oder für ihn gefährlich sind. Aber merke: vermeiden kann man nur die Gefahren, die bekannt sind.


 

 

I. Historischer Rückblick und Vorgeschichte 
der Pharmakogenetik
 
 

A) Rückblick

Dass heute bevorzugt der moderner klingende Begriff "Pharmakogenomik" Verwendung findet, darf nicht darüber hinwegtäuschend, dass das Gebiet als solches schon 100 Jahre alt ist. Bereits im Jahre 1902 wurde die Theorie aufgestellt, dass genetisch bedingte Unterschiede in den biochemischen Vorgängen die Ursache für Nebenwirkungen von Medikamenten sein könnten. Der Autor einer Arbeit über die Stoffwechselkerkrankung Alkaptonurie vermutete bereits damals, dass Enzyme an der Entgiftung beteiligt sind und dass ein solcher Mechanismus bei einigen Menschen, denen das Enzym fehlt, versagen könnte. Damit war das heutige Konzept der individuell unterschiedlichen Reaktionen auf Fremdsubstanzen bereits vor 100 Jahren formuliert (1,2).

1932 wurde für eine Form von Geschmackstaubheit gezeigt, dass sie nach den Mendelschen Regeln vererbt wird (3). Während des Zweiten Weltkrieges fiel auf, dass Schwarze unter den Soldaten auf das Malariamittel Primaquin häufiger mit einem Abbau der roten Blutkörperchen (Hämolyse) reagierten. Nach dem Krieg wurde als Ursache hierfür ein Defekt des Enzyms Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase erkannt (4). Es folgte eine Reihe weiterer Arbeiten über individuell unterschiedliche Reaktionen auf Medikamente z.B. solche gegen Tuberkulose (5).

Viele der heute diskutierten Beispiele wurden damals entdeckt und ihre Häufigkeitsverteilung bei verschiedenen Ethnien untersucht. Hierzu gehörten auch schon die so genannten langsamen Acetylierer (6). 1957 war es dann Arno Motulsky, der die wissenschaftlichen Grundlagen in einer heute noch gültigen Form formulierte: Viele individuelle Unterschiede sowohl, was die Effektivität von Medikamenten betrifft, als auch das Auftreten von Nebenwirkungen, könnten durch Vererbung erklärt werden (7). Und bereits Ende der 70er Jahre wurde die Gruppe von Abbauenzymen gefunden, von der wir heute wissen, dass sie bei der Entgiftung von Medikamenten die Hauptrolle spielen und die man heute als Cytochrom-P450-Oxidasen bezeichnet (8)

 
 
Erläuterungen: 

Cytochrome sind Enzyme mit einer Wirkgruppe (prosthetischen Gruppe), die fast identisch ist mit dem Häm des Blutfarbstoffes Hämoglobin. Die Bezeichnung Cytochrom P450 besagt, dass das Lichtabsorptionsspektrum dieses Cytochroms ein Maximum bei einer Wellenlänge von 450 nm (Nanometer = millionstel Millimeter) hat. Cytochrome spielen als Elektronentransporteure eine wichtige Rolle im Energiestoffwechsel und bei Oxidoreduktionsreaktionen. Die Cytochrom-P450-Oxidasen haben sich als eine grosse Proteinfamilie erwiesen, mit mehreren Unterfamilien. Sie werden bezeichnet mit "CYP" (für Cytochrom-P450-Oxidase) und einem anschliessenden Ziffern-Buchstaben-Code, der darüber Auskunft gibt, zu welcher Familie und Unterfamilie sie gehören, z.B. CYP1A2; CYP1B1, CYP2D6 o.ä. (s.a. später)
 

 

Dieser historische Rückblick soll vor Augen führen, dass sowohl die grundlegenden Kenntnisse über die Vererbbarkeit einiger Nebenwirkungen als auch das Nicht-Ansprechen auf Medikamente und einige der heute viel diskutierten Beispiele schon sehr lange bekannt sind. 
 

B) Nebenwirkungen werden erst spät thematisiert
 
 

Ohne Tests sind Dosisempfehlungen absurd 

Vor über 40 Jahren begannen die Untersuchungen über die ethnische Verteilung der verschiedenen erblichen Varianten (Polymorphismen) in der Verträglichkeit von Medikamenten, auch über das Vorkommen von schnellen und langsamen Acetylierern. Etwa so lange ist auch schon bekannt, dass der Anteil beider Gruppen in Westeuropa ungefähr gleich gross ist, also jeweils 50%. (Die "schnellen" acetylieren etwa 2.5mal so schnell wie die "langsamen"(9). Tests auf solche Veranlagungen, die jetzt auf der Gen-Ebene geplant werden, wären also schon jahrzehntelang auf der Stoffwechsel-Ebene möglich gewesen. Trotzdem wurde von der Möglichkeit, vor einer Verschreibung solcher Medikamente zu testen, kein Gebrauch gemacht! Bei einer Gleichverteilung zweier Reaktionstypen, die sich um den Faktor 2.5 in ihrer Reaktionsgeschwindigkeit unterscheiden, müssen genaue Dosisempfehlungen als Vortäuschung einer nicht existierenden wissenschaftlichen Genauigkeit erscheinen.
 
 

Erschreckend hohe Zahlen von Opfern durch Nebenwirkungen

Erst seit wenigen Jahren existieren Studien über die Zahlen der Opfer von Nebenwirkungen. In den USA gibt es ca. 2 000 000 durch Nebenwirkungen bedingte Krankenhausaufenthalte und 106 000 Todesfälle pro Jahr (10, zit. n. 11).), in der BRD hat der Pharmakritiker Peter Schönhöfer schon 1992 eine Zahl von 5600 bis 8800 Todesfällen angegeben (12), 1999 wurden 10 000 genannt (13) und im Herbst 2002 hiess es auf dem Gesundheitsforum der Süddeutschen Zeitung, es seien 25 000 Todesfälle und 210 000 schwer Geschädigte (14)*. Aber auch bevor diese erschreckend hohen Zahlen auf dem Tisch waren, wusste man, dass es viele sein mussten. Das wurde offensichtlich mit einem eigentümlich tatenlosen Fatalismus hingenommen (s.u.). 
 
 

* Der extreme Anstieg der letzten Zahl gegenüber der von 1999 muss wohl auf einer gründlicheren Erhebung beruhen und nicht auf einem derart starken Anstieg in den drei Jahren. Schönhöfer z.B. hat die Fälle in Bremen gezählt und dann hoch gerechnet.
 
 

Die Hälfte der Nebenwirkungen sind sogar mit den bisherigen Techniken vermeidbar

Jürgen Frölich, Direktor des Instituts für Klinische Pharnakologie, Medizinische Hochschule Hannover, meint, dass mehr als die Hälfte der Schäden vermeidbar wären, also bereits jetzt, ohne Pharmakogenetik (14). Die werbenden Formulierungen der Industrie stellen aber in Aussicht, mit Hilfe von Gentests künftig Nebenwirkungen weitgehend oder sogar völlig ausschalten zu können (10). Die dadurch erzielten Kosteneinsparungen sollen angeblich nicht nur die Tests finanzieren, sondern auch die gesamte medizinische Versorgung verbessern. Es fragt sich, wie eingespart werden kann, wenn die Preise für neu auf den Markt kommende Medikamente horrende steigen und die Mittel für die Gesundheitsversorgung knapper werden. (vgl. Postgenomik, Teil VIII
 
 

Übrigens sieht Frölich eine wesentliche Ursache für die Nebenwirkungen in einer unzureichenden Aus- oder Weiterbildung der Ärzte. Er hat in einer Fragebogenaktion 160 Ärzten Fragen zur Dosierung der 17 am häufigsten verwendeten Medikamente gestellt. Nur die Hälfte der Antworten war richtig (14).
 
 

Und das ist keineswegs neu! Die Arzneimittelkunde sei für den Dschungel von 40 000 Medikamenten nicht ausreichend, meinte schon 1998 Karl-Heinz Munter von der Arzneimittelkommision der Deutschen Ärzteschaft, ebenfalls im Hinblick auf die Opfer durch Nebenwirkungen (15). 1997 schrieb

die Deutsche Medizinische Wochenschrift in einem Editorial unter der Überschrift: "Warum heute noch zu viele Diabetiker erblinden", die ärztliche Fortbildung hinke dem aktuellen Forschungsstand um Jahre hinterher (16). und 1995 erklärte die Arbeitsgemeinschaft niedergelassener Ärzte, 2/3 der 28 000 Fussamputationen pro Jahr bei Diabetikern seien vermeidbar. Der Grund sei, dass Diabetes bei der Medizinerausbildung zu kurz komme und dass die Behörden an der Diabetikerversorgung kein angemessenes Interesse zeigten (17).
 
 

Die aus dem Jahr 1998 stammende Zahl von über 100 000 Todesfällen pro Jahr in den USA wird heute - neben den Kosten für die Entwicklung eines Medikamentes – regelmässig zitiert, um zu unterstreichen, wie notwendig es sei, Gentests einzuführen, um gefährdete Personen vorab erkennen und retten zu können. 
 
 

Dabei stellen sich zwei Fragen: 

1) Warum geschieht das erst jetzt? D.h. warum hat man nicht schon früher Tests entwickelt, entweder auf der Stoffwechselebene oder durch Messung von Dosis-Wirkungsverhältnissen?

2) Wie hoch ist der Anteil der genetischen Ursachen bei den Nebenwirkungen? Und wie viele der genetischen Ursachen sind einfach genug gelagert, um in einem Test klare Ja-Nein-Antworten zu liefern? 
 

Warum wurde bisher nicht getestet?
 

Zur ersten Frage: Warum geschieht das erst jetzt? 

An dieser Stelle möchte ich eine persönliche Erinnerung einflechten: Es war, glaube ich, 1971, dass ich in einem Fachvortrag im Rahmen einer Tagung der Deutschen Gesellschaft für Biologische Chemie zum ersten Mal von genetisch bedingt unterschiedlichen Medikamente-Wirkungen und ihren Häufigkeitsverteilungen bei verschiedenen Ethnien hörte. In dem Vortrag wurde auch gesagt, dass etwa bei der Hälfte der Menschen bei uns ein bestimmtes Medikament anders anschlägt. Dieses Medikament bekam ich selbst. Ich fragte mich, zu welcher der beiden Gruppen ich denn wohl zähle und welche Bedeutung dann wohl die Dosierungsangaben haben mögen, die auf der Packung stehen. Und vor allem: warum hatte ich bisher nichts davon erfahren? Warum versuchte man nicht zu testen, bei welcher Dosis die zu erwartende Wirkung bei mir eintrat? Auf der gleichen Tagung wurde ich Zeuge eines Gespräches über eine Verwandte eines Kollegen, die nach einer Blutübertragung an Gelbsucht erkrankt war. Der Gesprächspartner meinte, das sei eine sogenannte posttransfusionäre Hepatitis, "das darf man eigentlich gar nicht laut sagen." Das war ein Schlüsselerlebnis für mich. Ich nahm zum erstenmal wahr, dass es im Medizin- und Pharmabereich Missstände gibt, die jeder weiss und niemand aktiv angeht, und dass wissenschaftliche Sorgfalt Grenzen haben kann, wenn sie an ein solches missliebiges Problem stösst.
 
 

Wer wäre zuständig gewesen für die Einführung von Tests?

Sicher ist das nicht zuletzt eine Frage von Zuständigkeiten. Eigentlich hätte die Industrie von sich aus zwei verschiedene Dosierungen angeben müssen, möglicherweise mit Empfehlungen, zu Beginn der Therapie definierte Bedingungen einzuhalten und die Wirkung besonders zu beobachten. Eine Initiative hierzu hätte ausserdem kommen können: 

- von den Ärzten, 

- aus der nicht-industriellen medizinischen Forschung 

- oder von Behörden. 

Aber offenbar hatte niemand Lust, sich ausserhalb seiner Kompetenz mit einem missliebigen Thema Unannehmlichkeiten zu schaffen. 
 
 

Und die Industrie hatte kein Interesse daran, auf die Unzuverlässigkeit ihrer Medikamente aufmerksam zu machen. Eine Auflage, Tests durchzuführen, hätte früher wahrscheinlich dem Umsatz eines Medikamentes geschadet. Diese Haltung ist auch in einer Äusserung des Chef-Managers von Human Genome Sciences, William Haseltine erkennbar. 1998 war er noch skeptisch, ob die Kopplung von Medikamentierung mit genetischen Tests von der Industrie akzeptiert werden würde. Er meinte: 

"Würde der Leiter eines pharmazeutischen Unternehmens die Idee begrüssen, diagnostische Tests laufen zu lassen, um Menschen vor dieser Art von Problemen zu schützen? Jeder, der sich Diagnosetests näher angeschaut hat, weiss sie sind miserabel (lousy). (...) Sind Sie bereit, die Belastung durch einen diagnostischen Test zu akzeptieren, der Ihr Medikament betrifft, aber nur auf einen engen Sektor abzielt?" Der Autor des Artikels fährt fort: 

"Diese Art von Problemen erklärt, warum niemand auf die möglichen Nebenwirkungen vieler Medikamente testet. ..." (18).
 
 

Viele Jahre lang machte also niemand einen Schritt in diese Richtung und jetzt wimmelt es plötzlich von Plädoyers für genetische Tests: In zahllosen Pressemitteilungen, Seminaren, Diskussionsveranstaltungen, im Fernsehen sowie auch in der Fachpresse, in Übersichtsartikeln und in den Einleitungen zu Originalartikeln wird das Wohl der betroffenen Patienten und die Qualität der medizinischen Versorgung der ganzen Bevölkerung beschworen. Sogar eine Kostensenkung wird in Aussicht gestellt, weil falsche Therapien dadurch künftig vermieden würden (19) – was bei den schier ins Unermessliche steigenden Preisen für neu zugelassenen Medikamente nicht gerade naheliegend erscheint. Viele Wissenschaftler aus der Industrie und aus öffentlichen Einrichtungen machen sich heute für Gentests stark. Das Thema "Gentests" für "massgeschneiderte Medikamente" ist heute "in". Aber wer hat das angestossen? Wer hat aus welchem Grunde Grünes Licht in diese Richtung gegeben und in den Jahren zuvor zu den horrenden Zahlen an Nebenwirkungen absichtlich und beharrlich geschwiegen? 
 
 

Die Problematik war bekannt

Es gibt ein Medikament, bei dem man versucht hat, auch ohne Test an einzelnen Personen, die Dosisempfehlungen den Erfordernissen anzupassen: Das Magen-Darm-Medikament Omeprazol ist für 20% der Menschen im Orient schlecht verträglich, verglichen mit nur 4% bei den Kaukasiern .(das sind die aus Europa stammenden Völker, also die so genannten Weissen). Der Grund dafür ist ein Polymorphismus bei einem der P450-Cytochrome (s. Teil III). Diese Unverträglichkeit hat zu entsprechenden Dosisempfehlungen speziell für orientalische Länder geführt (20). Hier wird also die Herkunft der Menschen statt eines Gentests als Kriterium für ihre wahrscheinliche genetische Konstitution genommen. Ein weiteres Indiz dafür, dass man sich der Problematik sehr wohl bewusst war, aber Tests als Auflage scheute.
 
 

Heute gelten Tests nicht als Zweifel an der Medikamentesicherheit, 

sondern als Image-Plus durch High-Tech

Die nun nach Bekanntwerden der hohen Zahlen von Todesfällen geführten lebhaften Diskussionen sind offensichtlich Bestandteil einer veränderten Situation. Genetische Tests tragen heute das Etikett "High-Tech im Dienste der Patienten" und bedeuten damit ein Image-Plus. Es wird sogar argumentiert, die Kombination mit einer Testmöglichkeit könne ein Wettbewerbsvorteil sein, wenn z.B. ein Konkurrenzpräparat ebenfalls Nebenwirkungen verursacht, deren genetische Ursachen aber (noch) nicht aufgeklärt seien und daher nicht ausgetestet werden könnten (1). 
 
 

Das durch die neu in Gang gekommenen Diskussionen geschärfte Problembewusstsein geht jetzt sogar so weit, dass gefordert wird, zwischenzeitlich - solange noch nicht in allen Fällen Gentests zur Verfügung stehen - auch nicht-genetische Tests zu entwickeln, um betroffene Menschen ab sofort schützen zu können (1). Das ist das, was man seit 30 –50 Jahren schon hätte tun können. 
 
 

Die Vergangenheit wird ausgeklammert

Die jahrelange Unterlassung wird heute keineswegs diskutiert. Es wird beharrlich so getan, als sei die Möglichkeit zu testen und die damit verbundene Vermeidung von Nebenwirkungen nur den wissenschaftlichen Fortschritten der letzten Jahre zu verdanken. So heisst es: "In einigen wenigen Fällen beginnen genetische Tests, ihren Weg in die klinische Praxis zu finden und ermöglichen damit einen aktiven Start in die individualisierte Therapie"(1). Gerade das alte Beispiel der schnellen und langsamen Acetylierer wird heute von der Industrie ohne Angabe darüber, seit wann das Phänomen bekannt ist(!), parallel zu neuen Befunden als Argument dafür aufgeführt, dass die genetischen Kenntnisse über Varianten der N-Acetyltransferase eine "wichtige Information für die korrekte Dosierung darstellen" (so Hoffmann-LaRoche auf einer Internet-Seite) (21). 
 
 

Es mutet schon eigentümlich an, wenn jetzt die Forderung, dass einige Medikamente – je nach Veranlagung des Patienten - unterschiedlich dosiert werden müssten, als das Ergebnis neuester Forschung verkauft wird, und wenn dann genau die altbekannten Beispiele auf den Tisch kommen, nämlich die Gene für Cytochrom-P450-Oxidasen und die Acetyltransferasen.


     
    (1) http://www.pharmsci.org/scientificjournals/pharmsci/journal/4.html). L. Mancinelli, M.
    Cronin u. W. Sadee, Pharmacogenomics: The promise of personalized medicine, AAPS 
    PharmSci (Zeitschrift für pharmazeutische Wissenschaften der American Association of pharmaceutical Sciences),2000; 2 (1) Artikel Nr. 4. märz 2000 (Die beiden ersten Autoren 
    sind von ACLARA Biosciences Inc.)

    (2) A.E. Garrod, The incidence of alcaptonuria: a study in chemical individuality. Lancet. ii: S.1616-1620 (1902); zit.n. (1) 

    (3) LH. Snyder Studies in human inheritance. Ohio J Sci. Bd.32:436-468 (1932), zit.n.(1)

    (4) P.E.Carsen, C.L. Flanagan, C.E. Iokes u. A.S. Alving, Enzymatic deficiency in primaquine-sensitive erythrocytes. Science, Bd.124, S.484-485, (1956).

    (5) H.B. Hughes, J.P. Biehl J, A.P. Jones u. L.H. Schmidt, Metabolism of isoniazid in man as related to the occurrence of peripheral neuritis. Am Rev Tuberculosis, Bd.70 S.266-273 (1954); Zit.n. (1).

    (6) D.A:P. Evans, K.A. Manley u. V.A: McKusick, Genetic control of isoniazid metabolism in man, British Medical Journal J. 1960;2:S.485-490, Zit.n. (1).

    (7) A.G. Motulsky, Drug reactions, enzymes and biochemical genetics. Journal of the 
    American Medical Association Bd. 165, S.835-837, (1957) zit.n.(1).

    (8) M. Eichelbaum, B. Steincke u. J.J. Dengler, Defective N-oxidation of sparteine in man: 
    a new 
    pharmacogenetic defect. Eur J Clin Pharmacol, Bd. 16, S.183-187, 1977, zit.n.(1).

    (9) Harry Stötzer u. Hasso Stötzer, Erkrankungen durch Arzneimittel, 
    Gustav-Fischer-Verlag 1998, S.3-20.

    (10) Journal of the American Medical Association, Bd. 279, S. 1200 –1205 (1998) zit.n. (11)

    (11) http://bmj.com/cgi/content/full/316/7149/1930 Kein Autor genannt, The new word in
    designer drugs, British Medical Journal, Bd.316, S.1930 (June 1998).

    (12) Kein Autor genannt, Denkwürdige Allianz, Spiegel 3/1992.

    (13) FR 11.Juni 1999. 

    (14) Gesundheitsforum der Süddeutschen Zeitung, SZ 21.10.2002.

    (15) SZ 24.4.1998.

    (16) A. Kampik, Zur Retinopathie: Warum heute noch zu viele Diabetiker erblinden. 
    Münchner Medizinische Wochenschrift, Bd. 139, S. 595-596 (1997).

    (17) SZ 4.5. 1995.

    (18) (http://www.nature.com/nsu/981015/981015-4.html H. Hee, A drug to suit your 
    genotype, Nature 1998). 

    (19) http://www.quinion.com/words/turnsofphrase/tp-pha2.htm Kein Autor, Scientific 

    American (Okt. 1998).

    (20) A. Marshall, Laying the foundations for personalized medicines, Nature 
    Biotechnology, Bd. 15, S.954-957 (Okt. 1997)

    (21) http://www.roche.com/pages/facets/18/pharmacogene.htm, Kein Autor angegeben (Internet-Seite von LaRoche) Pharmacogenetics opens up new horizons in clinical trials -
    The tailor-made medicine of tomorrow Obstacles to proof of efficacy. 
     


 
II. Ursachen für Nebenwirkungen

Nebenwirkungen haben viele nicht genetische Ursachen: Nahrungsmittel - z.B. Grapefruit - andere Medikamente, Lebensstil, Geschlecht. Mit Expressionsprofilen will man Toxizitäten erkennen und Medikamente retten, denen die Zulassung versagt wurde. [ mehr ]


III) Die Bedeutung von SNPs und Haplotypen

SNPs gruppieren sich zu Haplotypen, die bei Kaukasiern, also Weissen, aber nicht bei Afrikanern, sehr einheitlich sind. Das verbilligt Gentests, erschwert aber die Lokalisation von Genen und lässt auf Besonderheiten bei der Evolution der Menschen schliessen. [ mehr ]

 

Linde Peters 
linde.peters@t-online.de
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. .. Erstellt am 09.02.03

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