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.   Linde Peters
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  Pharmakogenetik (Teil II)
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Ursachen für Nebenwirkungen

Nebenwirkungen haben viele nicht genetische Ursachen: Nahrungsmittel - z.B. Grapefruit - andere Medikamente, Lebensstil, Geschlecht. Mit Expressionsprofilen will man Toxizitäten erkennen und Medikamente retten, denen die Zulassung versagt wurde.
 

 
Nun wollen wir uns der zweiten der beiden im vorigen Absatz gestellten Fragen zuwenden: Wie gross ist der genetische Anteil unter den Ursachen für Nebenwirkungen?

Der Anteil der genetisch bedingten Ursachen wird mit 80-85% angegeben (1). Das ist sicher schwer abzuschätzen und hängt nicht zuletzt davon ab, von welchem Grad der Beeinträchtigung an man von Nebenwirkungen spricht. 


 

A) Bei komplexen genetischen Zusammenhängen sind keine einfachen Lösungen möglich

Die Vermeidung von Nebenwirkungen durch Gentests ist nur dort möglich, wo den Nebenwirkungen ein überschaubarer genetischer Mechanismus zugrundeliegt. Die Verträglichkeit vieler Medikamente wird aber durch eine ganze Anzahl unterschiedlicher Vorgänge und Umstände beeinflusst (vgl. die hochkomplexen durch Giftstoffe ausgelösten Expressionsprofile in diesem Teil II, Abschn. D 3 oder ausführlicher unter Postgenomik Teil VII). 

Aus Gentests lassen sich präzise Schlussfolgerungen über die Wahl eines Medikamentes nur dann ziehen, wenn der Polymorphismus durch ein spezifisches Gen verursacht wird. Aber angenommen – so schreibt Masaru Tomita (2) 

- die Empfindlichkeit gegenüber einem Medikament sei hoch, wenn ein Gen vom Typ A vorliegt,

- und sie sei ebenfalls hoch, wenn ein Gen des Typs B an einem anderen Genort vorliegt.

- Nehmen wir an, jemand hätte sowohl A als auch B, dann sei keineswegs sicher, dass die Empfindlichkeit dann doppelt so hoch ist, sondern sie könne dann niedriger sein als bei A oder B allein.

- Nehmen wir weiterhin an, es gäbe an einem dritten Ort ein Gen vom Typ C, von dem bekannt ist, dass es im statistischen Mittel mit einer niedrigen Empfindlichkeit verbunden ist.

- Wenn nun ein Patient A und C, aber kein B hat, sei es möglich, dass die Empfindlichkeit hoch ist.

- Hat er aber B und C, aber kein A, so könne die Empfindlichkeit sehr niedrig sein.

- Sind alle drei Gene vorhanden, so könne die Empfindlichkeit wieder hoch sein. 
 

"Diese nicht-monotone Natur genetischer Systeme ist der Grund, warum es für das Verständnis zellulärer Vorgänge von begrenztem Nutzen ist, sich allein auf statistische Analysen zu beziehen." Dafür seien Computermodelle nötig (2).
 


 

B) Unterteilung der Nebenwirkungen nach ihren Ursachen
 

1) Vorgänge, die erblich bedingten Nebenwirkungen zu Grunde liegen
 

a) Umwandlung einer Vorstufe des Wirkstoffes in die eigentliche, aktive Form. 

b) Entgiftungsreaktionen.

Dabei werden chemische Gruppen an das Molekül angehängt,
die es wasserlöslicher machen, so dass es leichter ausgeschieden werden kann. Es gibt eine ganze Reihe solcher Reaktionen.
c) Abbauwege, z.B. Hydroxylierung oder hydrolytische Spaltung.  Es gibt über 100 Medikamente-abbauende Enzyme (3). Der Abbau wird manchmal ebenfalls als Entgiftung bezeichnet, denn auch hierbei wird die Wasserlöslichkeit erhöht. 

Auf diese Abbauwege sind in besonderem Masse diejenigen Medikamente angewiesen, die im Gehirn zur Wirkung kommen sollen, also Psychopharmaka. Bei ihnen ist die Gefahr von Nebenwirkungen besonders gross, weil sie stärker lipophil sein müssen, um die Blut-Hirn-Schranke überwinden zu können. Das aber bewirkt, dass sie im unveränderten Zustand fast nicht über die Niere ausgeschieden werden können. Ist das zuständige Abbauenzym mutiert, kommt es daher zu besonders starken Nebenwirkungen (3).
 
 

d) Beschaffenheit und Menge von Transportproteinen.  Hier spielen die Albumine eine wesentliche Rolle. Manche Medikamente sind zu 90% an Albumine gebunden und in dieser Form nicht wirksam, d.h. die Dosierung ist auf die aktiv bleibenden restlichen 10% des Medikamentes eingestellt. Wird ein zweites Medikament mit ähnlichen Bindungseigenschaften für Albumine eingenommen, so verdrängt eins das andere aus seiner Proteinbindung, so dass es bei beiden zu erhöhten Konzentrationen des freien Anteils im Blut kommt. Hierzu gehören: 

- Gerinnungshemmer, 

- Schmerz- und Rheumamittel auf Salicylsäurebasis und

- Barbiturate. 

Wird z.B. bei einem Herzinfarktpatienten, der Blutgerinnungshemmer erhält, das Schlafmittel abgesetzt, so kann es zu schweren Blutungen kommen (4).
 
 

e) Von zentraler Bedeutung: die therapeutisch relevante Reaktion. 
 

f) Die Beschaffenheit des Targets.

z.B. die Beschaffenheit der Bindungsstelle des Rezeptors, der die therapeutische Reaktion vermittelt.  g) Ein oder mehrere Nebenwirkungen, die auf anderen Reaktionen des Medikamentes beruhen und nicht mit der therapeutischen Reaktion in Zusammenhang stehen.   
Angenommen, die angestrebte Wirkung besteht in der Inaktivierung einer bestimmten Substanz (Zielsubtanz) und das Medikament erreicht das, indem es diese Zielsubstanz phosphoryliert. Angenommen, es übt die gleiche Aktivität (Phosphorylierung) auch auf andere Substanzen aus, die diese Korrektur nicht brauchen, so können sich die unbeabsichtigten Veränderungen als Nebenwirkungen bemerkbar machen.
2) Vorgänge und Strukturen, die eine Grundlage dafür sein können, dass Nebenwirkungen auf eine komplexe Weise genetisch (mit)bedingt sind
 
  Hier wären zu nennen:

- die Blut/Hirnschranke, 

- die Blut/Darmschranke,

- eine Reihe von Enzymen mit indirektem Einfluss auf die therapeutische Reaktion,

- Signalstoffe

- die Ausscheidung (meist durch den Urin oder die Gallenflüssigkeit),

- Endlagerung in bestimmten Zellen (z.B. in der Leber, in den Zähnen oder der Aderhaut des Auges (4)),

3) Nicht-genetische Ursachen für Nebenwirkungen
  a) Einfluss von Nahrungsmitteln auf die Wirkung von Medikamenten
 
  i) Fettreiche Nahrung erleichtert die Aufnahme fettlöslicher (lipophiler) Wirkstoffe. 
 

ii) Eisen- oder calciumreiche Nahrungsmittel wie z.B. Milch bilden mit Antibiotika der Gruppe der Tetracycline unlösliche Verbindungen. 

iii) Patienten, die gegen Depressionen mit Monoamin-Oxidase-Hemmern behandelt werden, sollten Nahrungsmittel meiden, die Tyramin enthalten. 
 

Tyramin ist die Vorstufe von körpereigenen blutdruckregulierenden Substanzen und wird von dem Enzym Monoamin-Oxidase abgebaut. Die Substanzen reichern sich bei Hemmung des Enzyms an, so dass es zu plötzlichen dramatischen, z.T. lebensgefährlichen Blutdruckanstiegen kommen kann (5-7). 
 

Zu den für diese Patienten gefährlichen Nahrungsmitteln gehört fast alles, was fermentiert oder gelagert wurde, also Käse, Wein, Bier, Salami, Räucherfisch, aber auch Fertigsaucen, Fleischextrakte und andere Fertigprodukte. Die Patienten sollen darauf achten, nur frische, einfach zubereitete Speisen zu sich zu nehmen, keine überreifen Früchte, keine wieder aufgewärmten Speisen.
 

iv) Patienten, die Blutgerinnungshemmer aus der Stoffreihe der Coumarine (Warfarin in den USA, Marcumar bei uns) bekommen, sollten keine Nahrungsmittel zu sich nehmen, die viel Vitamin K enthalten, weil Vitamin K die Blutgerinnung verstärkt - es ist ein für die Gerinnung wichtiger Faktor - und somit ein Gegenspieler des Medikamentes. Vitamin K ist in allen Blattgemüsen, Kohlsorten und Blattsalaten enthalten.
Hohe Dosen an Vitamin E dagegen hemmen die Blutgerinnung, d.h. sie verstärken die Wirkung der Coumarin-haltigen Medikamente.
 

v) Inhibitoren des Angiotensin-umwandelnden Enzyms ACE, die zur Blutdruckregulierung verabreicht werden, führen zu einer Erhöhung des Kalium-Spiegels. Die Patienten sollten daher Bananen vermeiden und ausserdem natürlich keine Kaliumpräparate einnehmen (5).
 

vi) Grapefruit und einzelne Orangensorten enthalten eine Substanz, die ein Medikamente-abbauendes Enzym aus der Gruppe der Cytochrom-P450-Oxidasen hemmen (8-10). Dadurch wird die Wirkung einer ganzen Anzahl, z.T. viel verschriebener Medikamente beeinträchtigt. Zu ihnen gehört: 

- Vinblastin (gegen Prostatakrebs), 

- Verkaufs-Hits wie das Psychopharmakum und Beruhigungsmittel Valium, 

- der wegen seiner Nebenwirkungen bekannt gewordene Cholesterin-Senker Baycol, 

- Cyclosporin, das immunsupprimierende Mittel, das nach Organtransplantationen verabreicht wird, 

- eine Reihe von Calciumkanal-Blockern, also Substanzen, die die Wanderung von  Calciumionen hemmen, 

- und ein Wirkstoff, der nicht zu den Medikamenten zu zählen ist: das Sexualstimulans für Männer: Viagra. 

  Die Wirkung der Grapefruit wurde vor gut 10 Jahren zufällig entdeckt. Eigentlich wollte man den Einfluss von Alkohol auf die Medikamentewirkung untersuchen. Der Grapefruitsaft wurde nur zur Überdeckung des Alkoholgeschmackes gegeben. Wegen dieser Zufälligkeit der Entdeckung wird vermutet, dass möglicherweise ähnliche Effekte bei anderen Früchten noch unerkannt sind.
 

Janet Woodcock, Direktorin der Medikamente-Abteilung der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) sagt hierzu: "Niemand weiss, wie oft die Kombination von Medikamenten mit den falschen Nahrungsmitteln Probleme verursacht. Nur wenige Ärzte berichten über Wechselwirkungen nur wenige Verbraucher wissen, dass Nebenwirkungen durch die Ernährung verursacht sein können, und einige Wechselwirkungen, wie die Wirkung von Grapefrucht auf eine zunehmende Zahl von Medikamenten, sind erst unlängst entdeckt worden" (5).
 
 

b) Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Medikamenten.
  Bei der gleichzeitigen Einnahme verschiedener Medikamente kann es zu deren gegenseitiger Beieinflussung kommen. Lt. Martin Wehling, Direktor des Instituts für Klinische Pharmakologie am Klinikum Mannheim der Universität Heidelberg, schlucken zwei Drittel aller Patienten in der BRD täglich vier verschiedene Medikamente (11). Das ist bei Mehrfacherkrankungen unvermeidlich, eine Situation, die bei älteren Menschen ausgesprochen häufig ist. 
 

Medikamente können sich gegenseitig beeinflussen,

i) dadurch dass sie um die Abbauenzyme konkurrieren oder um die Transportproteine (s.oben unter A 4)

ii) dadurch dass einige Medikamente die Enzyme für ihren eigenen Abbau und den Abbau anderer Medikamente induzieren,

iii) dadurch dass sie den Urin saurer machen, was die Ausscheidung schwach basisch reagierender Substanzen beschleunigt.

iv) dadurch dass sie den Durchgang durch den Darmtrakt beschleunigen, z.B. Metoclopramid. Wegen der verkürzten Verweildauer im Magen und Darm verringert sich dann der Anteil des Wirkstoffes, der resorbiert wird.
 
 

c) Einfluss von Erkrankungen auf die Wirkung von Medikamenten (12)
  i) Bei Erkrankungen der Leber oder Niere kann der Albumingehalt vermindert sein so dass bei Medikamenten, die an Albumin gebunden werden, der Anteil des freien Wirkstoffes im Blut höher ist (4), (s.a. B d).

ii) Ausserdem kann sich durch Lebererkrankungen der Abbau von Medikamenten verlangsamen. Auch hier steigt dadurch der frei im Blut befindliche Anteil des Medikamentes (4).

iii) Darmerkrankungen können die Blut/Darmschranke verändern oder die Geschwindigkeit, mit der die Nahrung den Darm passiert (vgl. b iv).
 
 

d) Krebs als mögliche Nebenwirkung
 
  Krebsauslösende Wirkungen von Medikamenten wurden bei Steroiden beobachtet. Hierzu gehören:

- Anabolika, 

- immununterdrückende Medikamente, 

- natürliche und künstliche Östrogene und 

- Ovulationshemmer. 

- Ausserdem können gegen Krebs eingesetzte Alkylierungsmittel (eine spezielle Form von Stoffwechselgiften) selbst Krebs auslösen (4).
 
 

e) Allergien als mögliche Nebenwirkung
  Die Zahl der Medikamente, die allergische Reaktionen auslösen können, hat in den vergangenen Jahren stark zugenommen. Dazu gehören Antibiotika, Sulfonamide u.a. f) Einfluss des Lebensalters auf die Wirkung von Medikamenten
  Im Alter müssen die Dosierungen oft verringert werden, ebenso bei Kindern. Andererseit verstoffwechseln Kinder manche Substanzen schneller (4). Getestet wird aber an Patienten
mittleren Alters,die nur an einer Krankheit leiden (11) , während die meisten Patienten ältere Personen mit Mehrfacherkrankungen sind. Wahrscheinlich sind bei Mehrfacherkrankungen wegen der Komplexität des Krankheitsgeschehens die Rückschlüsse auf die Wirkung des getesteten Medikamentes so erschwert, dass man für statistisch gesicherte Aussagen eine wesentlich grössere Zahl von Versuchen brauchen würde.
g) Wirkungsunterschiede zwischen Frauen und Männern
 
  Frauen haben einen anderen Stoffwechsel als Männer. Ihr Magen arbeitet langsamer, Eiweiss dagegen verarbeiten sie schneller. Sie reagieren auf viele Medikamente anders als Männer. Acetylsalicylsäure (der Wirkstoff in ASS bzw. Aspirin) beugt nur bei Männern einem Herzinfarkt vor, bei Frauen nicht. Sie wiegen weniger, haben einen höheren Fettanteil und einen geringeren Anteil Blut. Da lipophile Substanzen im Fettgewebe gespeichert werden können und der Anteil eines Wirkstoffes in der Blutbahn für die Dosierung entscheidend ist, kann das von einiger Bedeutung für die Dosierung sein. Trotzdem werden Medikamente in der BRD fast nur an Männern getestet. 
 

Auf der Grundlage solchermaßen an Männern erarbeiteten Daten ist geplant für chronisch Kranke so genannte Gesundheitsmanagement-Programme (DMP) einzuführen. Damit sollen die Patienten dazu bewogen werden, bestimmte Auflagen für ihre Lebensführung einzuhalten. Die Programme sollen auf der Grundlage neuester Erkenntnisse entwickelt werden. Inge von Bönninghausen, Vorsitzende des Deutschen Frauenrates, zweifelt daran, dass Geschlechtsunterschiede in die Richtlinien des DMP ausreichend Eingang gefunden haben und sie fürchtet das frauenspezifische Besonderheiten in die männerzentrierten Forschungsergebnisse keinen Eingang gefunden haben. (11,13,14) Grund für das Ausklammern von Frauen aus den Versuchen sind die monatlichen Hormonschwankungen und die Möglichkeit von Schwangerschaften, die mit einem noch stärker verändertem Stoffwechsel verbunden sind. Sogar Medikamente, die überwiegend an Frauen verabreicht werden, werden an Männern getestet (13). Die Bremer Landesbeauftragte für Frauen, Ulrike Hauffe meint: "Es ist davon auszugehen, dass Frauen dauernd überdosiert werden und deshalb eher an Nebenwirkungen erkranken" (13). 

Auch hier ist wohl, ähnlich wie bei der Frage, Einfach- oder Mehrfacherkrankte zu testen, der Wunsch nach überschaubaren, leichter interpretierbaren Verhältnissen, der Grund dafür, dass die Testsituation vereinfacht wird. Die so erhaltenen Ergebnisse sind dann aber auf Frauen nur bedingt übertragbar und bedeuten ein erhöhtes Risiko für sie. Besonders gravierend ist es jedoch, wenn auf Patienten ein Zwang ausgeübt wird – nämlich durch die in den Programmen vorgesehenen Sanktionen – solche für sie möglicherweise ungeeigneten oder falsch dosoerten Medikamente einzunehmen.
 
 

h) Einfluss des Lebensstils 
 
  Auch der Lebensstil kann die Medikamentewirkung beeinflussen, z.B. ob jemand raucht oder nicht (3), Alkohol zu sich nimmt, sich fettreich ernährt u.ä. i) Einfluss des Tag-Nacht-Rhythmus 
  Die Nebenwirkungen und auch die Heilwirkungen einer ganzen Reihe von Medikamenten schwankt mit dem Tag-Nacht-Rhythmus. Dieser Teilbereich hat wegen seiner Bedeutung eine eigene Bezeichnung erhalten, er wird Chronopharmakologie genannt. Hierzu gehören 

_ Blutdruckregulatoren (Hemmer des Enzyms Angiotensin-converting-enzyme),

_ Antihistaminika, 

_ Calciumhemmer, 

_ Schleimlöser, 

_ Psychopharmaka, 

_ Diuretika, 

_ Acetylcholin und 

_ Aspirin.
 
 

j) Einfluss von Begleitstoffen in den Tabletten und Dragees
 
  Begleitstoffe, die als Füllsubstanzen für Tabletten oder Dragees dienen, (meist Lactose (Milchzucker) oder Stärke) können Einfluss darauf haben, wie schnell der Wirkstoff freigesetzt wird, und damit die Spitzenkonzentrationen im Blut verändern. In den 70er Jahren kam es zu einem Zwischenfall mit schweren Nebenwirkungen durch den Wirkstoff Phytoin, nachdem der Begleitstoff Calciumsulfat gegen Lactose ausgewechselt wurde. Eine dramatische Wirkung also durch den Ersatz einer als harmlos geltender Substanzen durch eine andere ebenfalls harmlose! (4)

Sogar der Pressdruck der Tablettiermaschine kann Einfluss auf die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes aus der Tablette haben (4).
 
 

C) Diskussion der Ursachen von Nebenwirkungen
 
 

Bei weitem nicht alle Nebenwirkungen sind eine Frage der Gene

Diese lange, aber sicher unvollständige Liste soll zeigen, wie vielfältig und schwer kontrollierbar Nebenwirkungen sein können, und dass daher kaum zu erwarten ist, dass man sie alle mit Gentests in den Griff bekommen kann. In einer Reihe von Fällen sind zwar schon genetische Ursachen für Nebenwirkungen bekannt und ihre Zahl wird sicher noch steigen, aber die vielen Nebenwirkungen, die entweder keine genetischen Ursachen oder aber einen komplexen genetischen Hintergrund haben, der nicht mit ein paar Tests eindeutig abgeklärt werden kann, werden auf diesem Wege nicht aus der Welt geschafft werden können.
 
 

Nun noch einmal zurück zu den genetisch bedingten Ursachen (Teil II A). Sie lassen sich in zwei Kategorien unterteilen
 
 

Die erste Kategorie: 

(das sind Punkt a) bis d) der Aufzählung in II A die hier kurz wiederholt werden sollen):
 

a) Umwandlung der aktiven Form aus einer Vorstufe,

b) Entgiftungsreaktionen,

c) abbauende Enzyme,

d) Beschaffenheit der Transportproteine.

Alle vier Faktoren betreffen genetische Veranlagungen, die keinen Einfluss auf die Art der therapeutischen Wirkung haben, sondern nur die im Körper präsente Menge an Wirkstoff verändern. Die dadurch entstehenden Unterschiede können im allgemeinen durch eine Anpassung der Dosierung oder evtl. durch eine veränderte Zeitabfolge der Verabreichung ausgeglichen werden. Hierbei gilt es, empfindliche Personen vor den toxischen Wirkungen einer Überdosierung zu schützen.

Die zweite Kategorie: 

Die Punkte e) bis g) ( in II A) dagegen betreffen im Prinzip genetische Konstellationen, bei denen der Einsatz des betreffenden Medikamentes grundsätzlich in Frage gestellt werden muss, entweder weil die therapeutische Reaktion nicht stattfindet, oder weil Nebenwirkungen dadurch auftreten, dass das Medikament andere Reaktionen eingeht, Reaktionen die mit der angestrebten Wirkung nichts zu tun haben. Angenommen der Wirkstoff hat ausser der therapeutischen Wirkung noch die, dass er in ein giftiges Produkt umgewandelt wird, das Leberzellen abtötet. Auch dieser Vorgang kann genetischen Variationen unterliegen. Daran sind aber andere Gene beteiligt als die, die die für die therapeutische Wirkung verantwortlich sind. D.h. die therapeutische und die toxische Wirkung sind nicht gekoppelt, sie können je nach Kombination der Veranlagungen gemeinsam auftreten oder nicht. 
 
 

Bei den hier genannten Fällen können Gentests gefährdete Menschen vor Schäden schützen und die sogenannten Nicht-Ansprecher (non responder) hofft man vor jahrelangen unwirksamen Therapien zu bewahren. Damit kann kostbare Zeit für ihre Heilungschancen gewonnen werden (15).
 
 

Man könnte auch sagen, auf der Basis der genetischen Unterschiede der 1. Kategorie kommt man zu individuell passenden Dosierungen und auf der Basis der 2. Kategorie zu einer geeigneten Auswahl von Medikamenten. Was aber sind "massgeschneiderte" Medikamente? Das, was man bei normalem Sprachverständnis darunter verstehen würde, ist gar nicht geplant. Unter einem massgeschneiderten Anzug z.B. versteht man einen, der nach den Maßen des Kunden für ihn hergestellt wurde und nicht einen, der nach seinen Maßen unter den massenhaft produzierten Anzügen von der Stange ausgesucht wird. 
 
 

Leider wird die Diskussion über die pharmakogenetischen Unterschiede meist nur pauschal, ohne die Unterscheidung in die zwei Kategorien geführt, wenn z.B. generell von den Auswirkungen des genetischen Profils auf die Wirkung gesprochen wird. Die Unterscheidung in die zwei Kategorien ist aber wichtig für die Frage, wie in Zukunft eine Gesundheitsversorgung für Menschen aller genetischen Konstellationen gewährleistet werden kann und wie weit toxische Reaktionen bei neuen Substanzen durch molekulare Tests vorhersagbar sein könnten. 
 
 
 

D) Expressionsprofile und Medikamente-Wirkungen
 
 

1) Expressionsdaten erhöhen die Einsatzmöglichkeiten für Medikamente
 

Expressionsprofile (s. Postgenomik, Teil IV B) geben Auskunft darüber, welche Gene in einem bestimmten Augenblick aktiv sind. Sie stellen eine Art Schnappschuss des Aktivitätsmusters dar. Wie dort ausgeführt wurde, ändern sich die Profile mit dem physiologischen Zustand und so können die Profiländerungen, die ein Medikament verursacht, einen gewissen Aufschluss auf seine Wirkungsweise geben. Auf diesem Wege können bisher unbekannte Wirkungen eines Medikamentes sichtbar werden, die in manchen Fällen zu einer zusätzlichen Einsatzmöglichkeit führen (15). 
 

Beispiele: 

Carbamazepin wurde ursprünglich gegen Neuralgien des Nerven Trigeminus verschrieben. Später wurde entdeckt, dass es auch gegen verschiedene Formen von Epilepsie eingesetzt werden kann (15). 

Dopamin-Antagonisten, die mit dem Rezeptor für Dopamin reagieren und ihn abschalten, wurden zunächst nur bei Schizophrenie eingesetzt. Dann fand man eine Variante des Rezeptors, die mit einer Untergruppe von Migräne assoziiert ist, sodass man nun diesen speziellen Migräne-Patienten auch mit dem Mittel helfen kann (16). Es fragt sich allerdings, was bei nicht psychisch kranken Patienten an dem Wirkort geschieht, an dem das Mittel bei Schizophrenen zur Wirkung kommt. Könnte diese unnötige Wirkung nicht die Grundlage für Nebenwirkungen sein? Schliesslich werden Schizophrene durch Psychopharma nicht geheilt, sondern Bereiche ihres Gehirns werden gedämpft, um die Wahnvorstellungen zu mindern. Welche Einbussen bewirkt das aber bei einer Person mit normalen realitätsbezogenen Vorstellungen?
 
 

So eine zusätzliche Anwendungsmöglichkeit ist natürlich finanziell besonders lukrativ. Der Hersteller bringt damit praktisch ein neues Medikament auf den Markt, hat aber nur einen Teil der Kosten einer Neueinführung zu tragen. 
 
 

2)"Rettung" von Medikamenten durch Expressionsprofile
 

Ausserdem könnte für manche Wirkstoffe, die wegen zu hoher Nebenwirkungen nicht zugelassen wurden, ein Personenkreis gefunden werden, bei dem die Nebenwirkungen vertretbar niedrig ausfallen, so dass eine selektive Zulassung für sie denkbar ist. Das ist ein viel diskutiertes Thema und wird als "Rettung" von Medikamenten bezeichnet (17). Davor wird aber auch gewarnt. William Haseltine betont, dass pharmazeutische Unternehmen die genetischen Technologien dazu verwenden sollten, das sicherst mögliche Medikament zu finden, aber nicht versuchen sollten, durchgefallene Kandidaten durch Ausrichtung auf ausgewählte Patienten zu retten, denn die diagnostischen Tests können unzuverlässig sein, so dass es bei einigen Patienten trotzdem zu lebensbedrohlichen Reaktionen kommen könnte. Ausserdem seien die zahlreichen Gene, die mit der Reaktion von Medikamenten zu tun haben, schwer zu entziffern. Auch die Lebensumstände, wie die Ernährung und die Einnahme anderer Medikamente, könnten viel dazu beitragen, wie jemand auf ein Medikament reagiert. "Man muss die ganze Person berücksichtigen", sagt Haseltine (18).
 

Die Forderung, gefährliche Medikamente nach entsprechend ausgefallenen Tests doch zuzulassen muss auch vor dem Hintergrund gesehen werden, dass wiederholt gefordert wird, die Zahl der vorgeschriebenen klinischen Versuche wegen der hohen Kosten zu verringern. Das bedeutet, dass man sich mit einer geringeren statistischen Absicherung für Nebenwirkungen zufrieden geben will (s.u.). Ist ein Medikament aber bereits einmal "durchgefallen", so ist eigentlich besondere Vorsicht geboten, d.h. für seine Zulassung ist eher eine höhere statt einer verringerten Zahl von Versuchen nötig.

3) Expressionsprofile für Toxizitätsprüfungen
 

Will man auf molekularer Ebene vorhersagen, welche Medikamente toxisch sind, muss man wissen, welche Gene bei seiner Wirkung mit einbezogen sind. Dazu vergleicht man die Expressionsprofile mit und ohne Wirksubstanz. 

In einem Tierversuch wurden mit drei Chemikalien (Acetaminophen, Benzo(a)pyren und Clofibrat) toxische Schäden gesetzt und dann zu verschiedenen Zeiten danach die Expressionsprofile aufgenommen. Es stellte sich heraus, dass die Zahl der Gene, die mit Aktivitätsänderungen auf diese Substanzen reagierten, unüberschaubar hoch war. 
 
 
 

 
Erläuterungen: 

Acetaminophen ist der Wirkstoff für schmerzlindernde und fiebersenkende Medikamente, der in den USA die häufigste Ursache für Leberzirrhose ist; Benzo(a)pyren ist ein krebsererregendes Umweltgift und Clofibrat ist ein Lipidsenker; der zu Nierenversagen führen kann.
 

 
Einige Zahlenangaben aus dieser Arbeit: Insgesamt wurden Veränderungen bei 1777 Genen gefunden, ausschliesslich auf Acetaminophen (A) reagierten davon 488, ausschliesslich auf Benzo(a)pyren (B) 273 und ausschliesslich auf Clofibrat (C) 258; auf A und B gemeinsam reagierten 114, auf B und C gemeinsam: 84 , auf A und C: 245 und auf alle drei Wirkstoffe reagierten 315 Gene (19). 
 
 

Bei so hohen Zahlen beteilgter Gene ist klar, dass hier nicht das viel gepriesene Verstehen der molekularen Zusammenhänge im Spiel ist. Das zeigt gleichzeitig, dass Hunderte von Reaktionen im Körper auf ein einzelnes Medikament oder ein Gift anspringen oder abgeschaltet werden - und wie wenig wir davon wissen, was im Einzelnen abläuft
( s.a. Postgenomik, Teil VII).
 
 

 


E) Genetische Unterschiede beim Abbau von Medikamenten: die Cytochrom-P450-Oxidasen
 
 

Manche Abbausysteme haben ein breites Aktivitätsspektrum, d.h. sie reagieren mit vielen verschiedenen Substanzen, während andere Abbausysteme spezifisch auf einzelne Stoffklassen gerichtet sind. Zu den Systemen mit breitem Spektrum gehören die Cytochrom-P450-Oxidasen. Sie sind das für den Abbau von Medikamenten mit Abstand wichtigste Enzymsystem und verstoffwechseln den grössten Teil aller Medikamente (je nach Angabe 25 bis 67% (3,12,20), indem sie die Substanzen hydroxylieren und dadurch wasserlöslicher machen. Vier der acht hauptsächlichen P450-Enzyme des Menschen sind polymorph (12), d.h. sie haben bei mindestens 1% der Menschen (oft bei wesentlich grösseren Bevölkerungsanteilen) veränderte Eigenschaften. Eine genetische Abweichung in einem solchen Breitband-Abbausystem verändert die Verträglichkeit einer grossen Zahl von Medikamenten in gleicher Weise. Inzwischen kennt man 57 P450-Enzyme (21).
 
 

Wegen des breiten Wirkungspektrums wird das Cytochrom-P450-System von der Industrie dafür eingesetzt, Kandidaten für Medikamente möglichst früh auf Toxizität zu prüfen. Dafür ist eine Automatisierung praktisch unverzichtbar. Klassische Toxizitätstests an Zellkulturen oder gar Tieren sind auf einem frühen Stadium der Medikamente-Entwicklung wegen der dann noch sehr hohen Zahl von Substanzen nicht machbar. (5 000 "Kandidaten" am Anfang der Pipeline ergeben im Durchschnitt nur ein zugelassenes Medikament.) Deshalb sucht man nach Tests auf molekularer Ebene. 
 
 

Einer Umfrage zufolge führen alle Pharmaunternehmen Tests mit P450-Cytochromen durch, 1995 machte jede zweite Firma diese Tests schon auf der Stufe der Leitsubstanzen, im Jahr 2000 war der Anteil der Firmen, die auf dieser frühen Stufe testeten, auf 80% gestiegen (12,22). Unterm Strich heisst das, dass die ganz überwiegende Mehrzahl ansonsten aussichtsreicher Wirkstoffkandidaten nur dann zu Medikamenten weiterentwickelt wird, wenn sie mit den P450-Enzymen reagiert. Das bedeutet zwangsläufig, dass sie in ihren chemischen Eigenschaften untereinander ähnlich sind.
 
 

Die Industrie hält sich also aus Angst vor Flops eng an eine relativ begrenzte Kategorie von Substanzen!
 
 

Die "neuen, massgeschneiderten Wundermittel" werden demnach voraussichtlich chemisch gleichartiger sein als die bisherigen Medikamente. Grundsätzlich neu ist nur, dass einige, durch Tests ermittelte Patienten - zu ihrem eigenen Schutz - von der Verabreichung ausgeschlossen werden können. Die Medikamente selbst gehören den gleichen Stoffklassen an wie bisher, sie werden nur auf eine andere Weise ausgesucht.* Die Verfechter der neuen Methoden sagen, diese Auswahlmethoden seien gezielter auf das Krankheitsgeschehen gerichtet. Richtig ist, dass die Targets (Zieltrukturen), die beim Herausfischen von Leitsubstanzen die Funktion von Angelhaken haben, aus krankheitsspezifischen molekularen Zusammenhängen entnommen wurden. Wie wir später sehen werden, ist die Reaktion der Wirkstoffe im realen Krankheitsgeschehen, d. h. im Körper der Patienten, aber nicht immer so, wie es nach den Ergebnissen auf der molekularen Ebene erwartet wurde.

____________

*Neuerdings werden auch wieder Medikamente auf Proteinbasis konzipiert. Protein-Medikamente galten nach Einführung der Gentechnik als die neue Hoffnung, sie erwiesen sich aber als schwer handhabbar und für den ambulanten Einsatz wenig geeignet.. Heute gibt es von ihnen eine kleine Anzahl, mit z.T. sehr hohen Umsätzen für bestimmte gravierende Indikationen. Man denkt zwar auch an den Einsatz von DNA als eine neue Form von Impfstoff und evtl. an eine therapeutische Verwendung einiger RNAs. Das Gros der Medikamente gehört aber nach wie vor zur Klasse der organisch-chemischen Verbindungen mit einem bestimmten Grad an Lipophilität und einer Molekularmasse unter 500 Da (Dalton). (1 Da entspricht – nicht ganz genau, aber weitgehend – der Masse eines Wasserstoffatoms.)
 
 

Die eingeschränkte chemische Vielfalt der künftigen Medikamente bringt Gefahren mit sich:
 
 

1) Wenn fast alle der neuen Medikamente von demselben Enzymsystem abgebaut werden, so bedeutet das für Patienten mit Gen-Varianten in diesem Bereich, dass sie dann gleich eine ganze Reihe von Medikamenten nicht vertragen. Zwar gibt es eine grosse Zahl verschiedener P450-Komponenten, die für verschiedene Medikamente spezifisch sind, es gibt aber einzelne P450-Enzyme mit herausragender Bedeutung, die jeweils eine Anzahl wichtiger Medikamente abbauen. 
 
 

Eins der P450-Enzyme (mit der Bezeichnung CYP2D6) baut Antidepressiva, Antipsychotica, ß-Blocker, Herzrhythmus-Regulatoren und das Schmerzmittel Codein ab, insgesamt 40 verschiedene Medikamente (21). Ein Polymorphismus der Komponente verändert die Wirksamkeit dieser Medikamente, z.T. in entgegengesetzter Weise: bei manchen kommt es wegen eines gestörten Abbaus zu Überdosierungseffekten (wie beim Antidepressivum Prozac), während andere wirkungslos werden, wie z.B. das Schmerzmittel Codein, weil seine Umwandlung zum eigentlichen Wirkstoff, dem Morphin, gestört ist. Diese Variante von CYP2D6 kommt bei 7% der Kaukasier (also der Weissen) vor (23,24). 
 

 
Erläuterungen: CYP = Cytochrom-P450-Oxidase (vgl. auch die entspr. Erläuterung in Abschnitt A).
  Bei diesen Überlegungen ist zu bedenken, dass die Beobachtungen bereits jetzt gemacht wurden, also bei den bisherigen Medikamenten, die nicht im Frühstadium ihrer Entwicklung vorsortiert wurden. Die Anteile der von solchen Polymorphismen betroffenen Menschen reicht für einzelne P450-Komponenten und einzelne Ethnien bis 23% (22). 
 
 

2) In vielen medizinischen Situationen sind Mehrfach-Medikamentierungen unumgänglich. Werden gleichzeitig mehrere Medikamente eingenommen, die über das gleiche System abbaubar sind, so können sie miteinander um die Abbaustellen konkurrieren. Je grösser die chemische Ähnlichkeit von Medikamenten, desto grösser die Gefahr einer erhöhten gegenseitigen Beinflussung von Aktivitätshöhe und Verweildauer im Körper.
 
 

Es gibt Medikamente, die die Aktivität von Cytochrom-P450-Enzymen unterdrücken, z.B.Mittel gegen Pilze (Azol-Fungizide) und das Antibiotikum Erythromycin (25). Das kann gefährlich werden, wenn ausserdem Medikamente eingenommen werden, die vom gleichen P450-Enzym abgebaut werden. Dazu gehören viele Mittel die in der Chemotherapie bei Krebs eingesetzt werden. Auch diese Art von Gefahren steigen natürlich, wenn fast nur noch P450-abbaubare Mittel entwickelt werden.
 
 

Eine kleine, aber vielleicht interessante Abschweifung vom Thema: Was hat die Natur bewegt, ein Enzymsystem zu schaffen, das nur dazu da zu sein scheint, nicht in der Natur vorkommende Chemikalien abzubauen? Oder anders gefragt: welche Aufgabe haben diese Enzyme in der Natur? Einige Schritte der (Embryonal)-Entwicklung werden von Substanzen reguliert, die –ähnlich wie Medikamente – eine niedrige Molekularmasse haben und relativ lipophil sind (u.a. Retininsäure, Steroide und Derivate hochungesättigter Fettsäuren). Diese Entwicklungsregulatoren werden von P450-Enzymen kontrolliert, indem sie bei Nichtbedarf abgebaut werden. In Übereinstimmung damit wurden Zusammenhänge gefunden zwischen einer P450-Varianten (CYP1B1) und Entwicklungsstörungen. Interessanterweise wurde für das Gen dieses P450-Enzyms gezeigt, dass es durch Dioxin induziert werden kann (21). Über diesen Weg kann Dioxin also in die Regulation der Embryonalentwicklung eingreifen. Möglicherweies verbirgt sich hinter diesen Fakten eine Erklärung dafür, auf welche Weise die so genannten Xeno-Östrogene (zu denen auch Dioxin gehört) ihre die weiblichen Sexualhormone imitierende Wirkung ausüben, obwohl sie keinerlei chemische Verwandtschaft mit weiblichen Hormonen haben. Es könnte sein, dass sie nicht - wie angenommen – die Wirkung weiblicher Hormone haben, sondern dass sie durch eine Induktion der Cytochrom-P450-Oxidasen die Konzentrationen einiger Entwicklungsregulatoren verringern und über diesen Weg die Wirkung weiblicher Hormone imitieren. Für einen solchen Mechanismus spräche auch, dass die durch Xeno-Östrogene verursachten Schäden bei Männern schon vor der Geburt entstehen, auch wenn sie erst in der Pubertät sichtbar werden (26). Ein weiteres Indiz für einen Zusammenhang zwischen P450-Enzymen und spezifisch weiblichem Stoffwechsel könnte sein, dass für einige P450-Enzyme bei Frauen vor der Menopause etwa 50% höhere Konzentrationen gefunden wurden als bei Männern (27) (s. Xeno-Östrogene – hormonell wirksame Chemikalien).
 
 

Die Architekten der neuen Medikamente brüsten sich damit, dass die Zahl der Targets von jetzt ca. 500 auf bis 10 000 steigen wird (28,29). Targets sind einereits die Zielstrukturen, die für die Entwicklung der Medikamente verwendet werden, sie sind aber auch später die Angriffspunkte in der Zelle, an denen die Wirkung der Medikamente ansetzen soll. Verschiedene Targets bedeuten verschiedene Wirkmechanismen, d.h., dass jeweils andere körpereigene chemische Faktoren und Reaktionswege an der Wirkung beteiligt sind und das wiederum bedeutet, dass für jedes Target eigene Nebenwirkungen auftreten können. Wie schon gesagt wurde, gibt es für neue Targets keine molekularen Systeme zur Voraberkennung von Toxizität. Solche müssen für jedes Target neu erarbeitet werden.
 
 

Will man trotzdem das grosse Versprechen wahrmachen, dass die neuen Medikamente sicherer seien – es wird sogar behauptet, dass Nebenwirkungen "eliminiert" werden könnten(!) (17) – so muss für jedes einzelne Target der genetische Hintergrund erforscht werden. Kennt man die vom Mainstream abweichenden Gen-Varianten und ihre Funktion, so muss man ihre Häufigkeitsverteilung in den verschiedenen Ethnien bestimmen. Dafür braucht man gross angelegte Massentestprogramme.
 
 

Hier werden Widersprüche erkennbar, zwischen hochfliegenden Erwartungen und den mit sehr viel Mühe, Zeit und Geld verbundenen Realisierungsmöglichkeiten. Eine grosse künftige Vielfalt von Medikamenten wird in Aussicht gestellt mit einem breiten Fächer von Möglichkeiten, mit einer Verzehnfachung der Zielstrukturen und mit Varianten für alle Menschen mit abweichenden pharmakogenetischen Eigenschaften. In der konkreten Arbeit zur Verwirklichung dieser Vorhaben schränkt man aber sogar die bisherige Vielfalt noch ein, aus Angst vor (noch?) nicht zu bewältigenden Schwierigkeiten und finanziellen Risiken. Eine nie dagewesenen Sicherheit wird versprochen und eine maximale Vielfalt - sogar von einer ultimativen Zahl von Medikamenten wird gesprochen (das soll die Zahl aller denkbaren Liganden (Bindungspartner) für alle denkbaren Targets sein) (30) – und dann passiert es, 
 
 

1) dass sogar die bisherige chemische Vielfalt noch eingeschränkt werden muss, weil mit molekularen Tests anders keine ausreichende Sicherheit zu gewährleisten ist,

  2) dass die allgemeine Versorgung sich zu verschlechtern droht, weil die Preise für die Medikamente rasant steigen und weil die Gentests zu einer Aufsplittung der Märkte führen, was die Preise zusätzlich erhöht, und   3) dass wegen der hohen Kosten die Zahl der klinischen Versuche verringert werden soll, was trotz Gentests eine Verrringerung der Sicherheit bedeutet, da dann nur ein geringerer Teil der nicht testbaren (weil unerwarteten) Nebenwirkungen gefunden werden kann.    Die Industrie geht mit der Genetik der Nebenwirkungen sehr vereinfachend um: Die Schlichtargumentation lautet etwa so: Liegt ein bestimmter Polymorphismen vor, so erfolgt die Reaktion des Wirkstoffes, liegt ein anderer vor, erfolgt sie nicht (z.B. (3)). Wie später an einem Beispiel gezeigt werden soll, ist die Feststellung des Polymorphismus so ziemlich das einzige, was dabei wirklich sicher ist. Die Wirkung eines Medikamentes erfolgt selten nach dem Alles-oder-nichts-Prinzip, sondern die Wirkungsstärke schwankt und zwar auch bei derselben Person von Messung zu Messung, sie schwankt stärker zwischen zwei Personen. Erst diese Differenz zwischen der intra- und der interpersonellen Schwankung kann für genetische Überlegungen herangezogen werden, aber zuvor muss abgeklärt werden, ob nicht eine der zahlreichen aufgelisteten nicht-genetischen Ursachen für eine Abweichung von der Norm in Frage kommt. (vgl. B, 3 "Nicht-genetische Ursachen von Nebenwirkungen"
 
 

Ist die genetische Ursache für eine untypische Wirkungsweise erwiesen, muss der genetische Hintergrund erforscht werden. Das ist eine langwierige Aufgabe, für die, wenn man die bisher aufgeklärten Beispiele als Vergleich heranzieht, wahrscheinlich ein mehrjähriges Forschungsprogramm erforderlich ist. Auftretende Kontroversen müssen unter den Wissenschaftlern ausgetragen werden. Das macht weitere Versuche nötig, bis die erarbeiteten Fakten von der Mehrheit der Fachleute als fundiert angesehen werden. Dieser Forschungsaufwand ist für jedes der auf 3000 bis 10 000 geschätzten Targets (28) von neuem zu leisten. Wenn die Pharmaindustrie verspricht, die Produktionskosten würden sich mit den automatischen Methoden verbilligen, so sollten diese Forschungskosten mit einbezogen werden, die übrigens überwiegend aus öffentlichen Mitteln bezahlt werden.
 
 

Bisher sind die Mechanismen nur für eine Hand voll Wirkstoffe bekannt. Und von diesen wenigen Beispielen ausgehend wird verallgemeinernd argumentiert, die meisten Nebenwirkungen oder Nichtansprechbarkeiten auf ein Medikament würden sich künftig in ähnlicher Weise auf molekularer Ebene erklären lassen. Manches an dieser Diskussion erinnert an den Stand des Wissens über erblich bedingte Erkrankungen zu Anfang der 80er Jahre. Damals kannte man eine Reihe monogenetischer (durch ein Gen verursachter) Krankheiten oder Unverträglichkeiten gegenüber Chemikalien (31). Auch damals wurde angenommen, das bisher Gefundene sei erst der Anfang einer grossen Zahl ähnlich gelagerter, einfacher Krankheitsursachen, was zu entsprechenden Prognosen führte. Man hat gefürchtet, dass z.B. in der Chemischen Industrie ab der 80er Jahre detaillierte Tests für verschiedene genetisch bedingte chemische Unverträglichkeiten zur Verfügung stehen würden (32).
 
 

Die Wirklichkeit sah aber so aus, dass sich die Zahl der Fälle, die eindeutig zugeordnet werden kann, kaum erhöhte, sondern dass man auf komplexere Zusammenhänge stiess, die keine Aufteilung in klar umrissene Personengruppen erlaubten und daher keine praktikablen Tests ermöglichten.
 
 

Es liegt in der Natur der Sache, dass, wenn ein neues Gebiet für die Erforschung zugänglich wird, dass dann die einfach gelagerten Fälle zuerst aufgeklärt werden. Das könnte heissen, dass auch in der Pharmakogenetik künftige Forschung eher komplexere Zusammenhänge aufdecken wird als die bisher bekannten. Es gibt aber auch die Meinung, dass sich ein grundsätzlicher Unterschied abzuzeichnen beginnt zwischen den hochgradig multifaktoriellen Ursachen für viele Krankheiten einerseits, und den auf Einzelreaktionen beruhenden Ursachen für Medikamente-Unverträglichkeiten andererseits, dass also die Pharmakogenetik einfacher strukturiert sein könne als die Genetik der erblichen Erkrankungen (33). 
 
 

Für einfache Zusammenhänge in der Pharmakogenetik spricht, dass bei der Wirkungsweise und beim Abbau von Medikamenten offenbar wirklich einzelne Reaktionen die Hauptrollen spielen, so dass man nur die Gene im Hintergrund dieser Reaktionen aufgespüren muss. Am Zustandekommen der komplexen Krankheiten dagegen ist oft eine grosse Zahl von noch unbekannten Reaktionen beteiligt. Tatsächlich kennt man schon eine begrenzte Anzahl von Fällen, in denen die Wirkunterschiede von Medikamenten mit definierten Genveränderungen erklärt werden können.
 
 

Für komplexe Zusammenhänge spricht, dass – wie die Analyse der Expressionsprofile zeigt (vgl. D, 3 "Expressionsprofile und Medikamente-Wirkungen") – einzelne Wirkstoffe die Aktivität von Hunderten von Genen beeinflussen. Das bedeutet, dass im Hintergrund der teilerforschten Geschehnisse in grosser Zahl andere, noch unbekannte Reaktionen ablaufen, die zu komplexen Zusammenhängen zwischen der genetischen Konstellation und der Medikamentewirkung führen könnten.
 
 

Die komplexe Sicht wird auch von Autoren aus der Industrie und der renomierten Stanford-Universität in Kalifornien vertreten:

"Die Reaktion auf Medikamente wird höchstwahrscheinlich an die Muster multipler, polymorph exprimierter Vererbungslinien gebunden sein, und weniger an einzelne dafür verantwortliche Polymorphismen (22)." und an anderer Stelle: "Jedes Medikament interagiert nach dem Eintreten in den Körper mit zahlreichen Proteinen, wie Trägerproteinen, Stoffwechselenzymen und vielen Arten von Rezeptoren. Diese Proteine bestimmen die Aufnahme des Medikamentes, die Verteilung, Aussscheidung, die Zielstruktur der Wirkung und die pharmakologische Antwort. Darüberhinaus lösen Medikamente im weiteren Verlauf Sekundärreaktionen aus, die auch von Patient zu Patient variieren können. Als Folge davon können mehrfache Polymorphismen in vielen Genen die Reaktion auf das Medikament beeinflussen, weshalb eine Suche nach den verantwortlichen Genen über das ganze Genom erfolgen muss" (22).
 
 

Für den Fall, dass die erblichen Unterschieden der Medikamentewirkungen auf mehr als einer genetischen Komponente beruhen, stünde man sehr schnell vor einer nicht mehr zu bewältigenden Komplexität. Wenn sich die Wirkungen der Komponenten gegenseitig beeinflussen, braucht man für eine statistisch abgesicherte Analyse der genetischen Effekte für jede der möglichen genetischen Kombinationen eine ausreichende Zahl von Versuchspatienten. Die Zahl der dafür benötigten Patienten steigt exponentiell mit der Zahl der beteiligten Genvarianten (33). 
 
 

Generell ist festzustellen, dass mit zunehmender Erforschung des Genoms immer mehr komplexe Zusammenhänge auftauchen, die bisher als fest angenommene Regeln durchbrechen, wie z.B. das alternative Spleissen (vgl. Postgenomik, Teil II: Alternatives Spleissen - mehrere Proteine aus einem Gen) und die immer deutlicher werdende Bedeutung nachträglicher (epigenetischer) Modifikationen, die zu metastabilen Zuständen von Genen führen kann. Ein solches Gen kann in benachbarten Zellen desselben Gewebes aktiv oder inaktiv sein.(34-36) Die Steuerung der Genaktivität in einem Gewebe ist dann nicht mehr die Regulierung der Aktivitätshöhe, sondern die Zahl der aktiven Zellen. Im Laufe des Lebens erworbene epigenetische Veränderungen können sogar an die nächste Generation vererbt werden. (35,37-42) Damit wird – zumindest für einzelne Fälle – eine Hypothese von Lamarck aus dem frühen 19. Jahrhundert wiederbelebt, die seit hundert Jahren als widerlegt galt. Wir sollten auch für das Zusammenwirken von Krankheitsursachen und Symptomkorrektur durch Medikamente eher davon ausgehen, dass die Zukunft mehr Komplexes als Einfaches bringen wird.
 


     
    (1) http://www.nature.com/nsu/981015/981015-4.html Henry Gee, A drug to suit your 
    genotype, Nature 1998.

    (2) Masaru Tomita, Whole-cell simulation: a grand challenge of the 21th century, Trends 
    in Biotechnology, Bd.19, S.205-210 (Juni 2001).–

    (3) http://www.roche.com/pages/facets/18/pharmacogene.htm, Kein Autor angegeben (Internet-Seite von LaRoche) Pharmacogenetics opens up new horizons in clinical trials - 
    The tailor-made medicine of tomorrow - Obstacles to proof of efficacy. 

    (4) Harry Stötzer u. Hasso Stötzer, Erkrankungen durch Arzneimittel, 
    Gustav-Fischer-Verlag 1998, S.3-20. 

    (5) http://www.physicians-background.com/vit.html, Tom Kruzel, Vitamins & Minerals 
    American Association of Naturopathic Physicians, Okt.2001. 

    (6) http://leda.lycaeum.org/Documents/MAOIs_--_Monoamine_
    Oxidase_Inhibitors.13334.shtml
    kein Autor genannt, MAOIs – Monoamine Oxidase Inhibitors, Lycaeum Leda Documents 
    Nov. 2000. 

    (7) http://www.psychiatry.ox.ac.uk/cebmh/elmh/depression/treatment/maoicards.html
    kein Autor genannt, Monoamine Oxidase Inhibitors – Warning cards for patients 
    undergoing MAOI therapy. 

    (8) http://www.ahcpub.com/ahc_root_html/hot/archive/ima01152001.html
    Is Grapefruit Juice Harmful?, Source: G.C. Kane u. J.J. Lipsky, Mayo Clinic Proceedings 
    Bd.75, S.933-942, 2000. (Grapefr3)

    (9) http://www.cdc-cdh.edu/hospital/cardio/art52.html
    P.S. Chua, Grapefruit, etc., Cebu Cardiovascular Center.

    (10) http://www.psa-rising.com/eatingwell/citrus0499.htm
    P. Watkins (unterstützt durch ds NIH-National Institute of General Medical Sciences und die Universität des Michigan Medical Center) u. L. Benet, (Universität of California in San Francisco), Careful with Grapefruits: Enhances some Drugs, blocks others, impact Vinblastin, Apr. 1999.

    (11) Gesundheitsforum der Süddeutschen Zeitung, SZ 21. 10.2002.

    (12) S. Ball u. N. Borman, Pharmacogenetics and drug metabolism, Nature Biotechnology, 
    Bd. 15, S. 925-926 (Okt. 1997). 

    (13) FAZ 23. 05. 2002.

    (14) Taz 28.06.2002

    (15) A.D. Roses, Pharmacogenetics and the practice of medicine, Nature, Bd. 405 
    S. 857-865 (Juni 2000). 

    (16) http://ihumans.com/news_comments_archive/pharmacogenomics_snps.htm
    Kein Autor genannt, Pharmacogenomics: single nucleotide polymorphisms (SNPs) and personalized medicines, Juni 1998.

    (17) http://www.ornl.gov/hgmis/medicine/pharma.html
    Internetseite gesponsert von U.S. Department of Energy, Office of Science, Office of 
    Biological and Environmental Research, Human Genome Program. 

    (18) http://www.sciam.com/1998/1098issue/1098infocus.html
    G. Stix, Personal pills - Genetic differences may dictate how drugs are prescribed.Scientific American (1998).

    (19) R. Somogyi, Making sense of gene-expression data, Pharmainformatics, 
    Supplement-Band der "Trend"-Zeitschriften von Elsevier Science Ltd., S. 17-24 (1999). 

    (20) R.A. Coleman, W.P. Bowen, I.A: Baines, A.J. Woodrooffe u. A.M. Brown, Use of human tissue in ADME and sfety profiling of development candidates, Drug Discovery Today, Bd.6 S.1116-1126 

    (Nov. 2001) (Die Autoren sind von Pharmagene). 

    (21) I. Stoilov, Cytochrome P450s: Coupling, development and environment, Trends in 
    Genetics, Bd. 17. S. 629-632 (Nov. 2001). 

    (22) http://www.pharmsci.org/scientificjournals/pharmsci/journal/4.html). L. Mancinelli, 
    M. Cronin u. W. Sadee, Pharmacogenomics: The promise of personalized medicine, AAPS PharmSci (Zeitschrift für pharmazeutische Wissenschaften der American Association of Pharmaceutical Sciences),2000; 2 (1) Artikel Nr. 4. (Die beiden ersten Autoren sind von ACLARA Biosciences Inc.) 

    (23) http://www.nature.com/nsu/011101/011101-7.html H.Pearson, Race is a poor prescription, Nature News Service/ Macmillan Magazines Ltd. (Okt. 2001). 

    (24) http://www.mult-sclerosis.org/news/Pharmacogenomics.html R. Weiss, Gene mapping 
    may lead to tailored drugs, Miami Harald in Washington Post Service (Juni 2000). 

    (25) Internetseite des St.Jude Children´s Research Hospital, Herbst 2000, 
    http://www.stjude.org/rounds/fall_00.pdf 

    (26) L. Peters, Xeno-Östrogene: Bedrohen Umweltgifte mit Hormonwirkung die Fortpflanzung von Menschen und Tieren? S. 163-185; in: A.Bultmann u.H.-J. Fischbeck (Hrsg.), Gewissenlose Geschäfte, Knaur 1996.

    (27) http://www.albmolecular.com/features/tekreps/vol04/no13/ V. J. Liao, Trip Report:
    The 2000 Charleston Conference: Innovative techniques for new lead, discovery and developmen Isle of Palms, South Carolina, February 28, 1999 - March 1, 2000, Technical Report: Bd. 4, Nr. 13. 

    (28) T. Reiss, Drug discovery of the future: The implications of the human genome project, Trends in Biotechnology, Bd. 19, S. 496-499 (Dez. 2001).

    (29) P.M. Dean, E.D. Zanders u. D.S. Bailey, Industrial-scale, genomics-based drug design and discovery, Trends in Biotechnology, Bd. 19, S. 288-292 (Aug.2991).

    (30) A. Abbott, A post-genomic challenge: Learning to read patterns of protein synthesis, Nature, Bd.402, S. 715-720 (Dez. 1999). 

    (31) Deutscher Bundestag (Hrsg.), Chancen und Risiken der Gentechnologie, Bonner Universitäts-Buchdruckerei, 1987 S. 158-159 (Tab. 6-4) u. S. 182 (Tab. 6-7).

    (32) Die schöne Neue Welt? – Kommt die Verhaltenskontrolle mit genetischer Rechtfertigung? Dokumentarfilm (10 min.) B.O.A.-Filmverleih 1980, U1092.0001.

    (33) F. D. Ledley, Can pharmacogenomics make a difference in drug development?, Nature 
    Biotechnology,. Bd.17, S.731 (Aug. 1999). 

    (34) A. Faerman, I. Barash, R.Puzis, M. Nathan, D.R. Hurwitz u. M. Shani, Dramatic 
    heterogeneity of transgene expression in the mamary gland of lactating mice: a model 
    system to study the synthetic activity of mammary epithelial cells, J. Histochem & Cytochem. Bd. 43, S. 461 – 470 (Mai 1995).

    (35) V.K. Rakyan, M.E. Blewitt, R. Druker, J.I. Preis u. E. Whitelaw, Metastable epialleles in mammals, Trends in Genetics, Bd. 18, S.348 – 351 (Juli 2002).

    (36) S. Fiering, E. Whitelaw et al., To be or not to be active: the stochastiv nature of enhancer action, Bioessays, Bd. 22, S. 381-387 (2000).

    (37) S.I. Grewal, Transcriptional silencing in fission yeast, J. Cell Physiol. 
    Bd. 184, S. 311 – 318 (2000).

    (38) H.D: Morgan, H.G. Sutherland et al., Epigenetic inheritance at the agouti locus in 
    the mouse, Nature Genetics, Bd. 23, S. 314 – 318 (1999).

    (39) J. Nakayama u. A.J. Klar, A chromodomain protein, Swi6, performs imprinting functions 
    in fision yeast during mitosis and meiosis, Cell, Bd. 10, S. 307 – 317 (2000).

    (40) V.K. Rakyan, J. Preis, H.D. Morgan u. E. Whitelaw, The marks, mechanisms and memory 
    of epigenetic states in mammals, Biochem. J. Bd. 365,, S. 1 – 10 (2001).

    (41) H.G.E. Sutherland, M. Kearns, H.D. Morgan, A.P. Headley, C. Morris, D.i.k. Martin u, E. Whitelaw, Reactivation of heritable silenced gene expression in mice, Mmmalian Genomes, 
    Bd. 11, S. 347 – 355 (Mai2000).

    (42) Keine Autoren genannt http://www.gs.washington.edu/courses/kurjan/37203/quiz/images/epigenetics.pdf.
     
     
     


 
I. Historischer Rückblick und Vorgeschichte der Pharmakogenetik

Unter Pharmakogenetik versteht man die Vererbung von Eigenschaften, die mit der Wirkungsweise und Verträglichkeit von Medikamenten zu tun haben. Dazu gehört ein Teil der Nebenwirkungen und die Abbaugeschwindigkeit der Medikamente. 

Nebenwirkungen von Medikamenten verursachen jährlich 25 000 Todesfälle bei uns. Seit 100 Jahren weiss man, dass die Ursache ein Enzymausfall sein kann. Den Begriff "Pharmakogenetik" gibt es seit 50 Jahren Warum macht man Gentests erst jetzt? [ mehr ]


III) Die Bedeutung von SNPs und Haplotypen

SNPs gruppieren sich zu Haplotypen, die bei Kaukasiern, also Weissen, aber nicht bei Afrikanern, sehr einheitlich sind. Das verbilligt Gentests, erschwert aber die Lokalisation von Genen und lässt auf Besonderheiten bei der Evolution der Menschen schliessen. [ mehr ]

 

Linde Peters 
linde.peters@t-online.de
.
. .. Erstellt am 09.02.03 - Letzter Nachtrag am 10.05.03 (Teil II, E)

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